Die Differentialtherapie der Adipositas assoziierten Hypertonie mit dem Kalziumantagonisten Lercanidipin: eine Doppelblindstudie

Abstract

Hypertonie und Übergewicht sind Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen. Dennoch gibt es keine evidenzbasierten Daten über die Effekte antihypertensiver Medikamente der verschiedenen pharmakologischen Klassen in übergewichtigen bzw. adipösen Patienten mit Bluthochdruck, wie es beispielsweise zur Erstellung von Leitlinien erforderlich wäre. In der vorliegenden Studie wurden zum ersten Mal normgewichtige und adipöse Hypertoniker hinsichtlich der Wirksamkeit des Kalziumantagonisten Lercanidipin verglichen. Das primäre Studienziel bestand darin, den antihypertensiven Effekt von Lercanidipin bei adipösen Patienten (BMI Klasse 30.0 – 40.0) im Vergleich zu normgewichtigen Patienten (BMI Klasse 18.0 – 24.9) nach 4wöchiger Behandlungsdauer im Hinblick auf die optimale Dosierung zu untersuchen. Sekundäre Ziele betrafen das Sicherheits- und Toleranzprofil, die Blutdrucknormalisierungsraten, die Herzfrequenz und das Lipidprofil der jeweiligen Dosierung über eine maximale Behandlungsdauer von 84 Tagen (12 Wochen). Die Durchführung der Studie erfolgte in 21 Prüfzentren. Es wurden normgewichtige und adipöse Patienten mit arterieller Hypertonie der Schweregrade I und II nach WHO eingeschlossen. Im Anschluss an eine 14tägige Wash-out Phase wurden insgesamt 189 randomisierte Patienten einer der drei Prüfgruppen zugewiesen. Dabei erhielt Gruppe A Placebo für 4 Wochen (Woche 1-4) und Lercanidipin 10 mg pro Tag per os für die folgenden 4 Wochen (Wochen 5-8). Danach blieb die Dosis bei 10 mg/Tag oder wurde auf 20 mg/Tag angehoben (Wochen 9-12) in Patienten, bei denen eine ausreichende Blutdruckantwort (Reduktion sBD < 20 oder <140 mmHg) im Vergleich zum vorherigen Besuch ausblieb. Gruppe B erhielt 10 mg/Tag Lercanidipin. Danach blieb die Dosis bei entweder 10 mg/Tag oder wurde auf 20 mg/Tag angehoben (Wochen 9-12) im Falle einer unzureichender Blutdruckreduktion (Kriterien siehe unter Gruppe A). Gruppe C (20 mg) erhielt 10 mg/Tag per os für die ersten 2 Wochen, um der Empfehlung im Hinblick auf die initiale Maximaldosierung von Lercanidipin Folge zu leisten. Die Zieldosis von 20 mg Lercanidipin pro Tag wurde ab Woche 3 verabreicht. Zur Kontrolle des Blutdrucks kamen als Messverfahren die Manschettenmethode nach Riva Rocci und Korotkoff sowie die 24-Stunden- Blutdruckmessung (ABDM) zur Anwendung. Die Blutdruckmessung durch den Prüfarzt erfolgte 6mal vom Beginn der Wash-out Phase bis zum Ende der Studie. Die automatische 24 Stunden Blutdruckmessung erfolgte 3mal im Kontext der Behandlungsperiode. Nach vierwöchiger Behandlungsdauer war in allen drei Prüfgruppen der Blutdruck gegenüber den Ausgangswerten signifikant reduziert. Im Vergleich mit Placebo waren aber lediglich die systolischen Blutdruckwerte in der 20mg Lercanidipingruppe signifikant erniedrigt, was primär auf die adipösen Hypertoniker zurückzuführen war. Alle übrigen BMI-Gruppen-Vergleiche ergaben keine statistisch signifikanten Unterschiede. Mit Ausnahme des diastolischen Blutdrucks unter Placebo wurden insgesamt in der adipösen Gewichtsklasse im Vergleich zu der normgewichtigen tendenziell geringere Blutdruckabfälle beobachtet. Im Vergleich zu den ersten 4 Wochen waren nach insgesamt 8- und 12wöchiger Verumphase noch deutlichere Änderungen des Blutdrucks unter Lercanidipin 10 und 20 mg zu verzeichnen. Dabei ähnelten die Blutdruckwerte der ABDM-Messungen qualitativ den Messungen mit dem Sphygomanometer nach Riva Rocchi, waren allerdings auch aus bekannt methodischen Gründen weniger stark ausgeprägt. Im Vergleich zu den adipösen Hypertonikern waren, entsprechend den Ergebnissen nach 4wöchiger Behandlung, tendenziell stärkere Blutdruckabfälle bei den Normgewichtigen festzustellen. Die Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass die Therapie mit dem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Lercanidipin in einer Dosierung von 10 und 20 mg den systolischen und diastolischen Blutdruck sowohl normgewichtiger als auch übergewichtiger Hypertoniker mit den Hypertonieschweregraden 1 und 2 ohne signifikanten Effekt auf die Herzfrequenz bei normalem Nebenwirkungs- und Sicherheitsprofil sowie guter Verträglichkeit und Stoffwechselneutralität wirksam senkt. Die absoluten Änderungen des Blutdrucks waren sowohl unter der 10 als auch der 20 mg Dosis im Vergleich der beiden BMI Klassen nicht signifikant unterschiedlich. Die Analyse der Normalisierungsraten zeigt allerdings, dass die Normalisierungsraten der Patientengruppe mit dem höheren BMI tendenziell niedriger ausfallen, woraus geschlossen werden kann, dass übergewichtige im Vergleich zu normgewichtigen Hypertonikern von einer Dosisverdopplung tendenziell eher profitieren können. Für die Empfehlung der höheren Dosierung bei adipösen Hypertonikern spricht auch, dass bei adipösen Patienten im Vergleich zu normgewichtigen Patienten mit Bluthochdruck die 20 mg Dosierung relativ wirkungsvoller im Vergleich zur 10 mg Dosierung ist, d.h. eine stärkere Blutdrucksenkung zumindest im Trend unter der höheren Dosierung erzielt werden kann.

Methods and Results - This was a 14-week, double blind, randomized, multicentre, placebo-controlled, parallel, dose-titration study to assess the efficacy of lercandipine 10 mg and 20 mg once daily p.o. in hypertensive subjects (I or II WHO) with elevated body weight. A total of approximately 200 subjects were enrolled in 18 centres in order to achieve 189 randomized subjects. During a two-week run in period patients were assigned to one of the following three treatment arms: A: placebo, B: lercandipine 10 mg/d, C: lercandipine 20 mg/d. The results showed the efficacy of 10 mg and 20 mg lercandipine in effectively lowering systolic and diastolic blood pressure over time periods of 4,8, and 12 weeks. The absolute changes of blood pressure values by 10 mg and 20 mg lercandipine in the patient group with lower BMI (18.0-24.9) was about the same as in the higher BMI group (30.0-40.0) indicating that a dosage adjustment is not necessarily required in patients with higher body weight. Moreover, the study shows that lercandipine is not associated with a significant increase of lipid parameters (cholesterol, triglycerides, HDL and LDL). Conclusions – The present study demonstrates that lercandipine as a representative calcium channel blocker of the third generation is effective in the antihypertensive pharmacological treatment of obese hypertensive individuals. This study provides statistical evidence that dosage adjustments of lercandipine is not necessarily required in patients with higher body weight. These data my help to develop comprehensive treatment plans for obese hypertensive patients.