Synaptische Plastizität im mesialen Temporallappen und ihre Störungen im MK-801-Modell für akute schizophreniforme Psychosen

Abstract

Der Hippokampus ist als Teil unseren Bewusstseins die wichtigste Umschalt- und Verarbeitungsstation des Informationsstroms aus der Umwelt zu ihrem Speicherort, dem Kortex, und zurück. Er ist also für Informationsverarbeitung, -speicherung und -abruf, oder anders ausgedrückt, für Wahrnehmung, Lernen und Gedächtnis von übergeordneter Bedeutung. Im Hippokampus selbst nimmt die Area CA1 durch Ihre Lage am Übergang zwischen Hippokampus und entorhinalem Kortex eine Sonderstellung ein. Die Area CA1 steht über zwei Hauptprojektionsbahnen mit dem entorhinalen Kortex in Verbindung. Die eine - die sogenannte trisynaptische Schleife - endet, nach Durchlaufen verschiedener hippokampaler Areale, mit den Schaffer-Kollateralen (Schaffer-collateral input, SCI) im Stratum radiatum der CA1. Der zweite eingehende Fasertrakt kommt direkt aus dem entorhinalen Kortex (direct cortical input, dCI) und erreicht die Area CA1 im Stratum lacunosum-moleculare. In dieser Arbeit wurde mit in-vitro- elektrophysiologischen Methoden am horizontalen, kombinierten Hippokampus- entorhinaler-Kortex-Präparat der Ratte das elektrophysiologische Phänomen Synaptische Plastizität in Area CA1 untersucht. Synaptische Plastizität bezeichnet die Fähigkeit von Nervenzellverbindungen, die Effizienz ihrer synaptischen Übertragung zu verändern und wird als Grundlage für Lernen und Gedächtnis angesehen. Der Fokus der Untersuchungen richtete sich auf den dCI, der trotz seiner großen Bedeutung für die Funktion der Area CA1, elektrophysiologisch unzureichend erforscht ist. In Badapplikationsstudien konnte gezeigt werden, dass eine niederfrequente Stimulation (low-frequency- stimulation, LFS) im dCI eine GABAB- und Kainat-Rezeptor-abhängige homosynaptische Langzeitdepression (LTD) auslösen kann, die von der Aktiviät lokaler Interneurone moduliert wird. Gleichzeitig löst diese LFS des dCI im unstimulierten SCI eine mGluR- und GABAA-Rezeptor-abhängige heterosynaptische Langzeitpotenzierung (LTP) aus. Für diesen Effekt ist möglicherweise eine NMDA-Rezeptor-abhängige Interneuronen-Plastizität verantwortlich, deren Stärke durch die Aktivität von Kainat-Rezeptoren beeinflusst wird. Die Behandlung von Ratten mit MK-801 stellt ein anerkanntes Modell für akute schizophreniforme Psychosen dar. Die in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen an mit MK-801 behandelten Ratten zeigten, dass MK-801 sowohl akute als auch langanhaltende Störungen der HFS induzierten synaptischen Plastizität in Area CA1 hervorrufen kann. Diese Veränderungen könnten sowohl zu den Symptomen einer akuten psychotischen Episode des Menschen als auch zu den darauf folgenden, klinischen Langzeitveränderungen beitragen.

The hipppocampal formation, a base of our consciousness, is the major relay station of the information flow from the outer world to the cortex where it is finally stored. Thus it is most important for processing, storage and retrieval of information or, in other words, for cognition, learning and memory. In the hippocampus the area CA1receives two major inputs to area CA1. The first, the trisynaptic loop, reaches area CA1 via Schaffer collaterals in stratum radiatum after it is processed through different hippocampal areas. The second input projects from the entorhinal cortex directly (direct cortical input, dCI) to stratum lacunosum-moleculare of area CA1. In this work, in- vitro-electrophysiological study at the horizontal combined hippocampo- entorhinal cortex slice preparation of the rat elucidates the electrophysiological phenomenon of synaptic plasticity in area CA1. Synaptic plasticity describes the capacity of neurons to change the efficacy of synaptic transmission and is regarded as the substrate for learning and memory formation. This study is focused on the dCI that, despite of its importance for the function of area CA1, is not well characterized by electrophysiological examination. Wash-in studies showed that low-frequency stimulation (LFS) of the dCI can elicit a GABAA- and kainate receptor dependent long-term depression (LTD), which is modulated by the activity of local interneurons. Simultaneously, this LFS of the dCI induces mGluR and GABAB receptor dependent LTP in the unstimulated SCI. NMDA receptor dependent interneuron-plasticity regulated by kainate receptor activity contributes to this effect. Treatment with MK-801 is an accepted animal model of acute schizophreniform psychosis. In this work studies with MK-801 treated rats show that MK-801 acutely interferes with HFS-induced synaptic plasticity in area CA1 and can induce long-lasting alterations. These alterations may contribute to symptoms seen in an acute psychotic episode as well as to longer-lasting deficits in human.