The role of galectin-1 in the angiogenesis process during pregnancy – implications in preeclampsia

Abstract

Preeclampsia (PE) is a multisystemic disorder affecting about 12 to 22% of pregnant women and is the main cause for maternal and foetal morbidity and mortality. The clinical onset of the disease occurs in the second half of pregnancy (> 20 weeks) and the only ultimate cure is the delivery of the baby. The typical symptoms consist of hypertension and proteinuria, mainly caused by endothelial dysfunctions and the release of anti-angiogenic factors from the placenta into the maternal circulation. The pathogenesis of PE is associated with an excessive maternal inflammatory response and poor placentation. Due to an impaired remodelling of the maternal spiral arteries, the utero-placental blood flow is compromised and thus causes intrauterine growth restriction of the foetus. Galectin-1 (gal-1) is a prototypic member of the evolutionary conserved family of galactoside-binding lectins. Gal-1 is abundant in the female reproductive tract and its expression increases during mammalian pregnancy. It was previously shown that gal-1 regulates maternal tolerance towards foetal antigens during pregnancy and promotes angiogenic processes during pathological conditions like cancer. Here, we demonstrated that gal-1 promotes decidual vascular expansion through neuropilin-1 (NRP-1) / vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) signalling and thus exhibits pro-angiogenic functions during early pregnancy. Gal-1 was able to rescue the placentation process in mice with ablated dendritic cells. Also in mice, the inhibition of or deficiency in gal-1 caused a spontaneous PE-like syndrome leading to hypertension, proteinuria and endothelial dysfunctions. Gal-1 inhibition impaired trophoblast functions that are necessary for a good placentation and spiral artery remodelling in vivo and in vitro. In line with this, we detected dysregulated circulating and placental levels of gal-1 in women that suffer from PE. Thus, we showed that the pro-angiogenic function of gal-1 is required for a healthy gestation and propose gal-1 as a potential biomarker for the early diagnosis of PE in humans.

Präeklampsie (PE) ist eine multisystemische Erkrankung und entwickelt sich bei etwa 12 bis 22% aller schwangeren Frauen. Sie ist der Hauptgrund für maternale und fötale Morbidität und Mortalität. Der Krankheitsausbruch erfolgt in der zweiten Schwangerschaftshälfte (> 20 Wochen) und die einzige Heilung ist die Entbindung des Kindes. Die typischen Symptome umfassen Bluthochdruck (Hypertonie) und die Ausscheidung von Eiweißen im Urin (Proteinurie), die hauptsächlich durch endotheliale Fehlfunktionen und die Freisetzung von anti- angiogenen Faktoren aus der Plazenta in die maternale Zirkulation ausgelöst werden. Die Pathogenese von PE steht mit einer überschießenden imflammatorischen Immunantwort der Mutter und einer schlechten Plazentation in Zusammenhang. Durch eine verminderte Remodellierung der maternalen Spiralarterien ist der utero-plazentale Blutfluss eingeschränkt und bewirkt somit eine intrauterine Wachstumsretardierung des Fötus. Galektin-1 (Gal-1) ist ein typisches Mitglied der evolutionär konservierten Familie der Galaktosid-bindenden Lektine. Gal-1 kommt in großer Menge in den weiblichen Reproduktionsorganen vor und seine Expression steigt während der Schwangerschaft in Säugetieren weiter an. Es wurde bereits gezeigt, dass Gal-1 die maternale Toleranz gegenüber fötalen Antigenen reguliert und angiogene Prozesse unter pathologischen Bedingungen wie zum Beispiel bei Krebserkrankungen fördert. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Gal-1 die vaskuläre Expansion in der Dezidua fördert und über den Neuropilin-1 (NRP-1) / vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR2) – Signalweg vermittelt. Gal-1 besitzt somit eine pro-angiogene Wirkung während der frühen Schwangerschaft. In Mäusen mit verminderten dendritischen Zellen konnte Gal-1 den normalen Plazentationsprozess wiederherstellen. Die Gal-1 – Inhibierung oder – Defizienz führte in Mäusen zu einem spontanen PE-ähnlichem Syndrom mit Hypertonie, Proteinurie und endothelialen Fehlfunktionen. Die Inhibierung von Gal-1 beeinträchtigt die Funktion von Trophoblasten, die für eine gute Plazentation und Remodellierung der Spiralarterien in vivo und in vitro notwendig sind. Im Einklang mit diesen Ergebnissen entdeckten wir deregulierte Gal-1 – Level in der Zirkulation und Plazenta von Frauen, die an PE leiden. Wir haben damit gezeigt, dass die pro-angiogene Funktion von Gal-1 für eine gesunde Schwangerschaft notwendig ist und schlagen Gal-1 als einen potentiellen Biomarker für die frühe Diagnose von PE im Menschen vor.