SUMOylation is an endogenous neuroprotective mechanism in stroke

Abstract

The post-translational protein modification through SUMO (small ubiquitin-like modifiers) alters folding, distribution, stability, activity and function of target proteins. It has been implicated in the response to various stress conditions such as anoxic conditions, hypothermia, hypoxia, and hibernation torpor. This work shows induction of SUMO2/3ylation following ischemic stress, and evidences a causal involvement of SUMO2/3ylation in neuroprotection following neuronal ischaemic injury. Neuron-specific RNA interference directed against SUMO2/3 exacerbated loss of neuronal integrity and survival following oxygen-glucose deprivation (OGD) in embryonic neurons and glutamate excitotoxicity in adult neuronal cells. While the SUMOylation of given substrates can be specifically regulated, global levels of SUMOylation in neurons are modulated in an activity-dependent manner, potentially placing changes in protein SUMOylation central to the coordination of neuronal signalling and response to ischaemic stress. Protein synthesis is inhibited quickly after the onset of ischaemia, so stability, activity and interaction of the proteins already present at ischaemia onset are of significant importance. To unravel the neuroprotective role of SUMO2/3 in vivo, transgenic mice were generated as a tool for investigating inducible and cell type- specific alterations in SUMO2/3 levels in different tissues. Furthermore, specific and stringent screening for SUMO2- and SUMO3-target proteins is facilitated, and the effects on target proteins in other pathophysiological contexts can be investigated. We suggest that SUMO2/3ylation is an endogenous neuroprotective mechanism in response to ischaemic stress. Thus, enhancement of SUMOylation appears an attractive avenue for developing novel treatment strategies to reduce brain injury after cerebral ischemia. Given that currently there is no effective treatment for stroke, results of this work suggest that SUMO2/3ylation should be evaluated for potential use in clinical trials in stroke patients. Alternatively, small SENP7 inhibitors that enhance stabilization of SUMO2/3 might be promising neuroprotective drugs.

Die posttranslationale Protein-Modifikation durch SUMO (small ubiquitin-like modifiers) verändert die Faltung, Verteilung, Stabilität, Aktivität und Funktion ihrer Zielproteine. Sie wurde in Zusammenhang gebracht mit der Zellantwort auf verschiedene Stresszustände wie anoxische Bedingungen, Hypothermie, Hypoxie und Winterschlaf. Diese Arbeit zeigt eine Induktion von SUMO2/3 Proteinkonjugation nach ischämischem Stress und liefert Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen der SUMO2/3-ylierung und Neuroprotektion nach neuronalem ischämischem Schaden. Neuronenspezifische RNA Interferenz gerichtet gegen SUMO2/3 verschlimmerte den Verlust der neuronalen Integrität und des Überlebens nach kombiniertem Sauerstoff-Glucose Entzug in embryonalen Neuronen und nach Glutatmat Exzitotoxizität in adulten neuronalen Zellen. Während die SUMOylierung gegebener Substrate spezifisch reguliert werden kann, werden globale Spiegel der SUMOylierung in Neuronen aktivitätsabhängig reguliert, womit die Veränderungen der Protein-SUMOylierung vermutlich eine zentrale Rolle in der Koordination der neuronalen Signalweitergabe und in der Antwort auf ischämischen Stress einnimmt. Die Protein-Synthese wird schnell nach Schlaganfall unterdrückt, so dass der Stabilität, der Aktivität und der Interaktion zwischen den bei Schlaganfall-Beginn schon vorhandenen Proteinen eine ausschlaggebende Bedeutung zukommt. Um die Rolle von SUMOylierung in vivo zu untersuchen, wurden transgene Mäuse generiert, um die induzierbaren und zelltyp-spezifischen Veränderungen der SUMO2/3 Spiegel in verschiedenen Geweben zu untersuchen. Des weiteren wird so ein spezifisches und stringentes Screening nach SUMO2- und SUMO3-Zielproteinen möglich, und es können die Effekte auf Zielproteine in anderen pathophysiologischen Zusammenhängen untersucht werden. Wir sind der Überzeugung, dass SUMO2/3ylierung ein endogener neuroprotektiver Mechanismus ist als Antwort auf ischämischen Stress. Demnach erscheint die Verstärkung der SUMOylierung als eine attraktive Möglichkeit, um neue Behandlungsansätze zu entwickeln, die die Hirnschädigung nach zerebraler Ischämie reduzieren. Da gegenwärtig keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten für den Schlaganfall existieren, weisen die Resultate dieser Arbeit darauf hin, dass SUMOylierung für den potentiellen Einsatz in klinischen Studien in Schlaganfallpatienten evaluiert werden sollte. Alternativ könnten SENP7 Inhibitoren, die die Stabilisierung von SUMO2/3 verstärken, vielversprechende neuroprotektive Medikamente sein.