Leberregeneration und Optimierung der Organfunktion nach Lebertransplantation und ausgedehnter Leberteilresektion unter besonderer Berücksichtigung der Hepatitis-C

Abstract

Die Leberregeneration ist ein komplexer Vorgang, der verschiedenen Einflussfaktoren unterliegt und über unterschiedlichste Signalkaskaden gesteuert wird. Gemeinsamer Ausgangspunkt aller dieser Mechanismen ist die traumatische Leberschädigung, welche ein chirurgischer Lebereingriff, sei es eine Leberteilresektion oder eine Lebertransplantation, darstellt. Die Gefahr eines ausgedehnten chirurgischen Lebertraumas liegt insbesondere in der postoperativen Leberinsuffizienz mit häufig letalem Ausgang. Im Falle einer Lebertransplantation sind vor allem die Organqualität sowie die zugrunde liegende Erkrankung von entscheidender Bedeutung. Aufgrund des weltweit existierenden Mangels an verfügbaren Spenderorganen sind in der jüngeren Vergangenheit zunehmend auch Spenderlebern minderer Qualität zur Transplantation akzeptiert worden. Die Transplantatqualität wird neben der festen Einflussgröße des Spenders entscheidend durch das Ausmaß des Ischämie- Reperfusionsschadens bestimmt. Die weltweit häufigste Indikation zur Lebertransplantation stellt die Hepatitis-C bedingte Leberzirrhose dar. Aufgrund der nahezu 100 %-igen viralen Rezidivrate bieten die frühzeitige exakte Diagnose, die Behandlung sowie die Begleitung und Prognose des Verlaufes die zentralen Herausforderungen für den behandelnden Arzt. Im Rahmen der hier vorgelegten Arbeiten wurden folgende Aspekte der Leberregeneration nach Leberteilresektion und Lebertransplantation unter besonderer Berücksichtigung der geschilderten Problematik der Hepatitis-C als Grunderkrankung untersucht: 1\. Erythropoietin als endogenes, rekombinant herstellbares Hormon hat seine protektive und regenerative Kapazität im Rahmen von Studien zum zerebralen Apoplex und zum Myokardinfarkt unter Beweis gestellt. Die vorliegenden Arbeiten evaluieren die Wertigkeit von Erythropoietin als Stimulanz der Leberregeneration nach ausgedehnter Leberteilresektion sowie Lebertransplantation im Rattenmodell. Ein besonderer Fokus wird hierbei auf die Regenerationsfähigkeit sogenannter „marginaler“ Organe unter Erythropoietin-Behandlung gelegt. 2\. Die Hepatitis-C stellt für die postoperative Leberregeneration ein besonderes Problem dar, denn mit dem durch das Lebertrauma generierten Regenerationsreiz kommt es ggf. auch zu einer intensivierten viralen Belastung der Leber. Zusätzlich bietet die exakte Diagnosestellung der Hepatitis-C Reinfektion eine schwierige Herausforderung, hier kann die histo-pathologische Ähnlichkeit nicht selten zu einer Fehldiagnose als akute Rejektion führen, was signifikante Fehler in der Behandlung mit potentieller Prognoseverschlechterung nach sich zieht. Der klinische Teil der vorliegenden Arbeit untersucht den Einfluss der Leberregeneration nach Splitleber-Transplantation bei Hepatitis-C Patienten und entwickelt ein innovatives diagnostisches Verfahren zur Sicherung der Differentialdiagnose Hepatitis-C Reinfektion vs. akute Rejektion. Die vorgestellten Arbeiten zeigen, dass eine Erythropoietin-Behandlung im Rattenmodell zu einer signifikanten Verbesserung der Leberregeneration nach ausgedehnter Leberresektion führt. Eine gesteigerte Mitose-Rate der Hepatozyten sowie gesteigerte intrazelluläre Proliferationsaktivität (PCNA, Ki-67) belegen dies. Im Modell der Rattenleber-Transplantation bewirkt die Erythropoietin-Behandlung eine Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens mit Verringerung des postoperativen Leberenzym-Niveaus sowie Senkung der Apoptose- Rate. Das Modell der Transplantation stark steatotischer Rattenlebern (≈ marginale Organe) schließlich zeigt für die mit Erythropoietin behandelten Tiere einen signifikanten Überlebensvorteil auf, bedingt durch eine Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens sowie eine verbesserte Regenerationskapazität des Organs. Im klinischen Setting weist die Untersuchung von insgesamt 289 lebertransplantierten Patienten mit Hepatitis-C nach, dass eine Splitleber-Transplantation kein erhöhtes Risiko einer verschärften Hepatitis-C Reinfektion nach sich zieht. Da die Splitleber- Transplantation häufig als Lebendspende-Transplantation durchgeführt wird, kann das in der Literatur postulierte inakzeptable Spender-Risiko bei erhöhter Quote schwerer HCV-Reinfekte somit an dieser Stelle nicht bestätigt werden. Der schwere Hepatitis-C Reinfekt wird begünstigt durch eine fälschlicherweise eingeleitete Rejektionstherapie mit Hochdosis-Steroiden. Eine solche Fehleinschätzung der klinischen Situation kommt durch die Komplexität der Differentialdiagnose zur akuten Rejektion nicht selten vor und stellt ein gravierendes klinisches Problem dar. Mit dem Nachweis der signifikant vermehrten Expression des Komplement-Spaltproduktes C4d im Falle einer akuten Rejektion wird hier ein wichtiger differentialdiagnostischer Marker vorgestellt, der rasch und unkompliziert eingesetzt werden kann. Aus den vorgestellten Arbeiten ergeben sich potentielle innovative diagnostische und therapeutische Ansätze für die klinische Praxis. So bietet das endogene humane Hormon Erythropoietin im Vergleich zu zahlreichen anderen Substanzen, die im Tierversuch eine Verringerung des Ischämie-Schadens bzw. eine verbesserte Leberregeneration aufzeigen konnten, den Vorteil, dass es sich um eine langjährig im klinischen Alltag erprobte Substanz mit sehr gut untersuchtem und überschaubarem Nebenwirkungspotential handelt. Sollten sich in den nunmehr anstehenden Großtier-Versuchen die positiven Ergebnisse aus dem Rattenmodell bestätigen, so ist ggf. der Weg in die klinische Erprobung nicht allzu weit.

Liver regeneration is a complexe procedure involving various trigger factors and directed by numerous signaling cascades. The common onset of liver regeneration is the initial trauma which can be represented by both liver resection or liver transplantation. The main risk of large-volume liver resection is postoperative liver insufficiency with often lethal outcome. In the setting of liver transplantation the underlying disease as well as the quality of the graft are of major importance. Due to the worldwide shortage of adequate donor organs so-called "marginal grafts", organs of minor quality, have increasingly been accepted for transplantation. Next to the donor- specific factors the extent of ischemia-reperfusion injury to the graft accounts for its functional quality. The leading indication worldwide for liver transplantation is hepatitis-C induced liver cirrhosis. Due to the almost universal recurrence of viral infection early exact diagnosis and treatment are critical. The presented work evaluates the following aspects of liver regeneration after partial liver resection and liver transplantation with special regard to hepatitis-C as the underlying disease: 1\. Erythropoietin as an endogeneous, synthetically reproducable hormone has proven to have protective and regenerative capacities in the setting of cerebral stroke adn myocardial infarction. The presented studies examine the impact of erythropoietin as a stimulator of liver regeneration after large- volume liver resection and liver transplantation in a rat model. A special focus is directed to the regenerative capacity of so-called "marginal organs". 2\. Hepatitis-C poses a very special problem in the setting of postoperative liver regeneration as the regenerative stimulus may also enhance viral reproduction and thus cause intensified viral damage to the regenerating organ. Additionally, the exact diagnosis of hepatitis-C recurrence can be a true challenge as the histological picture may almost resemble acute allograft rejection which can lead to misinterpretation and fatal consequences cncerning treatment decisions. The clinical part of the presented work evaluates the influence of liver regeneration after split-liver transplantation in hepatitis-C patients and presents an innovative diagnostic tool to improve differential diagnosis between hepatitis-C recurrence and acute allograft rejection. The presented studies demonstrate that erythropoietin improves liver regeneration after large-volume liver resection in rats. In the transplant model erythropoietin reduces ischemia-reperfusion injury and consecutive intensity of apoptosis. For rats receiving "marginal grafts" erythropoietin not only reduces ischemic damage but also improves liver regeneration and survival. In the clinical setting involving 289 liver transplant patients with hepatitis-C the presented data demontrates that split-liver transplantation does not imply an increased risk of severe hepatitis-C recurrence and consecutive fibrosis. By detection of significantly increased expression of C4d, an end-product of the complement cascade, the presented data introduces a new marker for differential diagnosis of hepatitis-C and acute allograft rejection. The cumulative data of the presented work generates potential innovative concepts for diagnostic and therapeutic strategies in clinical practise: The human recombinant hormone erythropoietin improves liver regeneration and limits ischemia-reperfusion injury in the rat model. It has been applied in clinical situations for many years and boasts a relatively limited risk and side effect potential which may facilitate its introduction into clinical application in the setting of liver surgery.