dc.contributor.author
Schmeding, Maximilian
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:41:10Z
dc.date.available
2010-09-28T08:52:58.008Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/7013
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11212
dc.description.abstract
Die Leberregeneration ist ein komplexer Vorgang, der verschiedenen
Einflussfaktoren unterliegt und über unterschiedlichste Signalkaskaden
gesteuert wird. Gemeinsamer Ausgangspunkt aller dieser Mechanismen ist die
traumatische Leberschädigung, welche ein chirurgischer Lebereingriff, sei es
eine Leberteilresektion oder eine Lebertransplantation, darstellt. Die Gefahr
eines ausgedehnten chirurgischen Lebertraumas liegt insbesondere in der
postoperativen Leberinsuffizienz mit häufig letalem Ausgang. Im Falle einer
Lebertransplantation sind vor allem die Organqualität sowie die zugrunde
liegende Erkrankung von entscheidender Bedeutung. Aufgrund des weltweit
existierenden Mangels an verfügbaren Spenderorganen sind in der jüngeren
Vergangenheit zunehmend auch Spenderlebern minderer Qualität zur
Transplantation akzeptiert worden. Die Transplantatqualität wird neben der
festen Einflussgröße des Spenders entscheidend durch das Ausmaß des Ischämie-
Reperfusionsschadens bestimmt. Die weltweit häufigste Indikation zur
Lebertransplantation stellt die Hepatitis-C bedingte Leberzirrhose dar.
Aufgrund der nahezu 100 %-igen viralen Rezidivrate bieten die frühzeitige
exakte Diagnose, die Behandlung sowie die Begleitung und Prognose des
Verlaufes die zentralen Herausforderungen für den behandelnden Arzt. Im Rahmen
der hier vorgelegten Arbeiten wurden folgende Aspekte der Leberregeneration
nach Leberteilresektion und Lebertransplantation unter besonderer
Berücksichtigung der geschilderten Problematik der Hepatitis-C als
Grunderkrankung untersucht: 1\. Erythropoietin als endogenes, rekombinant
herstellbares Hormon hat seine protektive und regenerative Kapazität im Rahmen
von Studien zum zerebralen Apoplex und zum Myokardinfarkt unter Beweis
gestellt. Die vorliegenden Arbeiten evaluieren die Wertigkeit von
Erythropoietin als Stimulanz der Leberregeneration nach ausgedehnter
Leberteilresektion sowie Lebertransplantation im Rattenmodell. Ein besonderer
Fokus wird hierbei auf die Regenerationsfähigkeit sogenannter „marginaler“
Organe unter Erythropoietin-Behandlung gelegt. 2\. Die Hepatitis-C stellt für
die postoperative Leberregeneration ein besonderes Problem dar, denn mit dem
durch das Lebertrauma generierten Regenerationsreiz kommt es ggf. auch zu
einer intensivierten viralen Belastung der Leber. Zusätzlich bietet die exakte
Diagnosestellung der Hepatitis-C Reinfektion eine schwierige Herausforderung,
hier kann die histo-pathologische Ähnlichkeit nicht selten zu einer
Fehldiagnose als akute Rejektion führen, was signifikante Fehler in der
Behandlung mit potentieller Prognoseverschlechterung nach sich zieht. Der
klinische Teil der vorliegenden Arbeit untersucht den Einfluss der
Leberregeneration nach Splitleber-Transplantation bei Hepatitis-C Patienten
und entwickelt ein innovatives diagnostisches Verfahren zur Sicherung der
Differentialdiagnose Hepatitis-C Reinfektion vs. akute Rejektion. Die
vorgestellten Arbeiten zeigen, dass eine Erythropoietin-Behandlung im
Rattenmodell zu einer signifikanten Verbesserung der Leberregeneration nach
ausgedehnter Leberresektion führt. Eine gesteigerte Mitose-Rate der
Hepatozyten sowie gesteigerte intrazelluläre Proliferationsaktivität (PCNA,
Ki-67) belegen dies. Im Modell der Rattenleber-Transplantation bewirkt die
Erythropoietin-Behandlung eine Reduktion des Ischämie-Reperfusionsschadens mit
Verringerung des postoperativen Leberenzym-Niveaus sowie Senkung der Apoptose-
Rate. Das Modell der Transplantation stark steatotischer Rattenlebern (≈
marginale Organe) schließlich zeigt für die mit Erythropoietin behandelten
Tiere einen signifikanten Überlebensvorteil auf, bedingt durch eine Reduktion
des Ischämie-Reperfusionsschadens sowie eine verbesserte
Regenerationskapazität des Organs. Im klinischen Setting weist die
Untersuchung von insgesamt 289 lebertransplantierten Patienten mit Hepatitis-C
nach, dass eine Splitleber-Transplantation kein erhöhtes Risiko einer
verschärften Hepatitis-C Reinfektion nach sich zieht. Da die Splitleber-
Transplantation häufig als Lebendspende-Transplantation durchgeführt wird,
kann das in der Literatur postulierte inakzeptable Spender-Risiko bei erhöhter
Quote schwerer HCV-Reinfekte somit an dieser Stelle nicht bestätigt werden.
Der schwere Hepatitis-C Reinfekt wird begünstigt durch eine fälschlicherweise
eingeleitete Rejektionstherapie mit Hochdosis-Steroiden. Eine solche
Fehleinschätzung der klinischen Situation kommt durch die Komplexität der
Differentialdiagnose zur akuten Rejektion nicht selten vor und stellt ein
gravierendes klinisches Problem dar. Mit dem Nachweis der signifikant
vermehrten Expression des Komplement-Spaltproduktes C4d im Falle einer akuten
Rejektion wird hier ein wichtiger differentialdiagnostischer Marker
vorgestellt, der rasch und unkompliziert eingesetzt werden kann. Aus den
vorgestellten Arbeiten ergeben sich potentielle innovative diagnostische und
therapeutische Ansätze für die klinische Praxis. So bietet das endogene humane
Hormon Erythropoietin im Vergleich zu zahlreichen anderen Substanzen, die im
Tierversuch eine Verringerung des Ischämie-Schadens bzw. eine verbesserte
Leberregeneration aufzeigen konnten, den Vorteil, dass es sich um eine
langjährig im klinischen Alltag erprobte Substanz mit sehr gut untersuchtem
und überschaubarem Nebenwirkungspotential handelt. Sollten sich in den nunmehr
anstehenden Großtier-Versuchen die positiven Ergebnisse aus dem Rattenmodell
bestätigen, so ist ggf. der Weg in die klinische Erprobung nicht allzu weit.
de
dc.description.abstract
Liver regeneration is a complexe procedure involving various trigger factors
and directed by numerous signaling cascades. The common onset of liver
regeneration is the initial trauma which can be represented by both liver
resection or liver transplantation. The main risk of large-volume liver
resection is postoperative liver insufficiency with often lethal outcome. In
the setting of liver transplantation the underlying disease as well as the
quality of the graft are of major importance. Due to the worldwide shortage of
adequate donor organs so-called "marginal grafts", organs of minor quality,
have increasingly been accepted for transplantation. Next to the donor-
specific factors the extent of ischemia-reperfusion injury to the graft
accounts for its functional quality. The leading indication worldwide for
liver transplantation is hepatitis-C induced liver cirrhosis. Due to the
almost universal recurrence of viral infection early exact diagnosis and
treatment are critical. The presented work evaluates the following aspects of
liver regeneration after partial liver resection and liver transplantation
with special regard to hepatitis-C as the underlying disease: 1\.
Erythropoietin as an endogeneous, synthetically reproducable hormone has
proven to have protective and regenerative capacities in the setting of
cerebral stroke adn myocardial infarction. The presented studies examine the
impact of erythropoietin as a stimulator of liver regeneration after large-
volume liver resection and liver transplantation in a rat model. A special
focus is directed to the regenerative capacity of so-called "marginal organs".
2\. Hepatitis-C poses a very special problem in the setting of postoperative
liver regeneration as the regenerative stimulus may also enhance viral
reproduction and thus cause intensified viral damage to the regenerating
organ. Additionally, the exact diagnosis of hepatitis-C recurrence can be a
true challenge as the histological picture may almost resemble acute allograft
rejection which can lead to misinterpretation and fatal consequences cncerning
treatment decisions. The clinical part of the presented work evaluates the
influence of liver regeneration after split-liver transplantation in
hepatitis-C patients and presents an innovative diagnostic tool to improve
differential diagnosis between hepatitis-C recurrence and acute allograft
rejection. The presented studies demonstrate that erythropoietin improves
liver regeneration after large-volume liver resection in rats. In the
transplant model erythropoietin reduces ischemia-reperfusion injury and
consecutive intensity of apoptosis. For rats receiving "marginal grafts"
erythropoietin not only reduces ischemic damage but also improves liver
regeneration and survival. In the clinical setting involving 289 liver
transplant patients with hepatitis-C the presented data demontrates that
split-liver transplantation does not imply an increased risk of severe
hepatitis-C recurrence and consecutive fibrosis. By detection of significantly
increased expression of C4d, an end-product of the complement cascade, the
presented data introduces a new marker for differential diagnosis of
hepatitis-C and acute allograft rejection. The cumulative data of the
presented work generates potential innovative concepts for diagnostic and
therapeutic strategies in clinical practise: The human recombinant hormone
erythropoietin improves liver regeneration and limits ischemia-reperfusion
injury in the rat model. It has been applied in clinical situations for many
years and boasts a relatively limited risk and side effect potential which may
facilitate its introduction into clinical application in the setting of liver
surgery.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
liver transplantation
dc.subject
liver regeneration
dc.subject
large-volume liver resection
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Leberregeneration und Optimierung der Organfunktion nach Lebertransplantation
und ausgedehnter Leberteilresektion unter besonderer Berücksichtigung der
Hepatitis-C
dc.contributor.firstReferee
Prof. Vollmar, Rostock
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Schlitt, Regensburg
dc.date.accepted
2010-10-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000019139-4
dc.title.translated
Liver regeneration and optimization of organ function after liver
transplantation and large-volume liver resection with special emphasis on the
influence of hepatitis-c
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000019139
refubium.note.author
kumulative Habilitationsschrift
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008297
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access