Verläufe von Interleukin-6, Blutglukose und zerebralem Metabolismus nach aneurysmatischer Subarachoidalblutung

Abstract

Mikrochirurgische Interventionen, endovaskuläre Techniken und intensivmedizinische Fortschritte haben das Behandlungsmanagement von Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (SAB) wesentlich verbessert. Trotzdem erreicht nur ein Drittel der Patienten ein gutes klinisch-neurologisches Endergebnis (Outcome). Wesentliche Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf der Erkrankung sind sekundäre Komplikationen. Als ein relevanter Faktor in der Pathogenese des Vasospasmus nach SAB sowie der Erhöhung des intrakraniellen Druckes (intracranial pressure, ICP) wird das Zytokin Interleukin-6 (IL-6) diskutiert. Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma (SHT) zeigte sich eine Korrelation zwischen der IL-6-Konzentration in der zerebrospinalen Flüssigkeit (cerebrospinal fluid, CSF) und der Schwere der Hirnläsion sowie dem neurologischen Outcome. Auch Hyperglykämien nach SAB sind nachweislich mit einer erhöhten Inzidenz von neurologischen Defiziten, ungünstigem klinischen Outcome und erhöhter Mortalität assoziiert. Jedoch ist der Zusammenhang von Blutglukose, zerebralem Stoffwechsel und extrazellulärer zerebraler Glukose noch nicht vollständig verstanden. Eine intensivierte Glukosekontrolle mittels Insulin war bei SHT-Patienten mit dem Abfall der zerebralen Glukose und einer Beeinträchtigung des Hirnstoffwechsels verbunden. In der vorliegenden Arbeit wurden mittels zerebraler Mikrodialyse Proteine und Neurometabolite aus der zerebralen Extrazellulärflüssigkeit (extracellular fluid, ECF) von SAB-Patienten gewonnen und Zusammenhänge mit der Entwicklung einer intrakraniellen Hypertension (ICP > 20 mmHg) bzw. neurologischer Defizite analysiert. Ein besonderer Fokus wurde dabei auf den IL-6-Nachweis und ein evtl. erkennbares Aktivierungsmuster in ECF, CSF und Plasma gelegt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen von (insulininduzierten) Veränderungen des Blutglukosespiegels auf den Hirnstoffwechsel sowie das Outcome der Patienten untersucht. Die höchsten IL-6-Konzentrationen fanden sich in der CSF, gefolgt von ECF und Plasma; in allen drei Kompartimenten waren die Konzentrationen pathologisch erhöht. Signifikant höhere IL-6-Konzentrationen in ECF und Plasma sowie ein ähnlicher Konzentrationsverlauf in diesen Kompartimenten bei Patienten mit intrakranieller Hypertension ließen auf eine vermehrte IL-6-Freisetzung im Hirngewebe bei intrakranieller Drucksteigerung schließen. In Plasma und ECF konnten ferner deutlich höhere IL-6-Konzentratioen bei Patienten mit ungünstigem Outcome nachgewiesen werden - in der CSF zeigte sich diesbezüglich keine Assoziation. Bei den symptomatischen Patienten mit neurologischen Defiziten traten hyperglykämische Phasen deutlich häufiger auf als bei den asymptomatischen Patienten (p = 0,005 bzw. p = 0,004). Ebenfalls waren Phasen niedriger zerebraler Glukose häufiger bei den symptomatischen Patienten nachweisbar (p = 0,0026) und mit einer metabolischen Krise assoziiert. Ein Zusammenhang zwischen Konzentrationsveränderungen der zerebralen Glukose und der Blutglukose zeigte sich nicht. Während die Blutglukose auch unter Insulintherapie stabil blieb, war ein Abfall der zerebralen Glukosespiegel nachweisbar. Um das klinisch-neurologische Outcome von SAB-Patienten zu verbessern, sollte das Behandlungsmanagement darauf ausgerichtet werden 1) der proinflammatorischen Reaktion im Plasma entgegenzuwirken, um möglicherweise die inflammatorische Kaskade im Hirn zu begrenzen, die für die Entwicklung einer intrakraniellen Hypertension verantwortlich gemacht wird, und 2) eine Hyperglykämie eher mit moderatem Insulineinsatz zu therapieren, da unter intensivierter Behandlung ein Abfall der zerebralen Glukose mit metabolischer Krise nachweisbar war.

Despite considerable advances in the diagnosis and treatment of patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (SAH), the outcome remains poor. Substantial predictors of impaired neurological recovery are secondary complications like intracranial hypertension (intracranial pressure, ICP > 20 mmHg) due to intracranial hemorrhage or cerebral edema and vasospasm. The cytokine interleukin-6 (IL-6) is discussed to play a major role in the pathogenesis of cerebral vasospasm and intracranial hypertension after SAH. In patients following severe head injury (traumatic brain injury, TBI) IL-6 levels in the cerebrospinal fluid (CSF) were shown to correlate with the severity of the brain lesion and outcome. Among extracranial complications hyperglycemia is another relevant factor for a higher incidence of delayed ischemic neurological deficits (DIND), impaired clinical outcome and increased risk of death. In TBI patients, intensive glycemic control using insulin was associated with a critical decrease in cerebral glucose accompanied by severe metabolic derangement. However the relationship between blood glucose, extracellular cerebral glucose levels and cerebral metabolism are barely understood. In the present work, IL-6 and parameter of cerebral metabolism were extracted from the cerebral extracellular fluid (ECF) of SAH patients by use of cerebral microdialysis. Data was analyzed regarding development of intracranial hypertension and DIND. A special focus was set on investigation of extend and pattern of proinflammatory IL-6 activation in the three compartments ECF, CSF and plasma in SAH-patients. Additionally the effect of (insulin-induced) changes in blood glucose on cerebral metabolism and outcome was observed. In all SAH patients proinflammatory IL-6 activation was observed with highest levels in CSF followed by ECF and plasma far from normal values, respectively. Significantly higher IL-6 levels in ECF and plasma as well as a comparable time course in these compartments support the hypothesis of increased cerebral IL-6 release in presence of intracranial hypertension. Furthermore high IL-6 levels in ECF and plasma were associated with an unfavourable outcome, while for CSF no association was found. In the present study, hyperglycaemia after SAH occurred predominantly in those patients with neurological deficits. Episodes of high and low cerebral glucose occurred independently of blood glucose levels. In contrast to unchanged cerebral metabolism during episodes of elevated cerebral glucose, low cerebral glucose was associated with severe metabolic derangements. During insulin infusion, blood glucose remains stable while cerebral glucose decreased. In order to improve outcome in patients after SAH future therapies targeting anti- inflammatory response in plasma may help to reduce the inflammatory cascade responsible for development of intracranial hypertension. Since insulin infusion may lead to a decrease of cerebral glucose associated with cerebral metabolic derangement a moderate regime for glucose control might be more reasonable in these patients than intensive insulin therapy.