Expression und biologische Relevanz von Angiopoietin-2 in neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems

Abstract

Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren stellen eine heterogene Tumorentität mit unterschiedlichen klinischen Verläufen dar. Das sezernierte Protein Angiopoietin-2 ist an der Regulation von Tumor assoziierter Angiogenese beteiligt. Für viele Tumorentitäten ist die Überexpression und/oder eine de novo Expression beschrieben, die Situation in NETs ist bislang nur unzureichend charakterisiert. In dieser Arbeit wurden von 90 GEP- NET-Patienten mittels ELISA die Ang-2-Serumspiegel bestimmt. Es konnte nachgewiesen werden, dass Ang-2 im Serum statistisch hoch signifikant erhöht gegenüber Seren gesunder Probanden vorliegt (p<0,001). Bei 42 der Patienten konnten die Ang-2-Serumspiegel darüber hinaus mit klinischen und pathologischen Parametern korreliert werden. Keine Korrelation zeigte sich im Hinblick auf Primärlokalisation, Funktionalität/Nonfunktionalität, Primärtumorgröße, Lymphknotenmetastasierung und Lymphgefäßinvasion. Patienten mit Metastasen, speziell mit Lebermetastasen, hatten statistisch hoch signifikant höhere Ang-2-Serumspiegel (p=0,0005 und p=0,0012). Weiterhin zeigte sich eine Erhöhung von zirkulierendem Ang-2 in schlecht differenzierten G3-Tumoren gegenüber G1- und G2-Tumoren (G3 vs. G1/G2 p=0,018). Serum- Ang-2-Spiegel korrelierten schwach, aber signifikant mit dem Serum-Tumormarker Chromogranin A (r=0,4370, p=0,0043). Schließlich hatten Patienten mit niedrigen oder durchschnittlichen Serum-Ang-2-Werten (< 75%-Perzentile) eine signifikant verlängerte Überlebenszeit (n. d. versus 13 Monate, p=0,0006, HR=0,05801, 95%-KI 0,01148–0,2930). Die hier erhobenen Befunde werden von weiteren Resultaten der betreuenden Arbeitsgruppe zur Ang-2-Expression in NET- Patientenproben und der Funktion von Ang-2 in NET-Xenografts in vivo flankiert, welche die de novo Expression von Ang-2 in neuroendokrinen Tumoren und eine funktionelle Rolle von Ang-2 für lymphogene Metastasierung belegen. Insgesamt dokumentieren die hier an NETs erbrachten Daten einen überzeugenden Zusammenhang zwischen Krankheitsprozess und Ang-2, wobei die Ergebnisse nahe legen, dass Ang-2 ursächlich an einem aggressiveren Krankheitsverlauf beteiligt ist. Besondere Bedeutung für die Translation in die Klinik hat die Beobachtung, dass ein stark erhöhter Ang-2-Serumspiegel erstmalig als prognostischer Parameter bezüglich des Überlebens von GEP-NET-Patienten etabliert werden konnte.

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours are a heterogeneous tumour entity with different clinical challenges. The secreted protein Angiopoietin-2 is involved in the adjustment of the angiogenesis associated by the tumour. For many tumour entities the overexpression and/or de novo expression is described. So far the situation in NETs has only been characterized insufficiently. In this thesis the Ang-2-serumlevels of 90 GEP-NET-patients were measured by means of ELISA test. It was demonstrated that here the Ang-2 in the serum is statistically significantly higher than in the sera of healthy patients (p<0,001). Furthermore, for 42 patients the level of Ang-2 in the serum was correlated to clinical and pathological parameters. There was no correlation with the localization of the primary tumour, functionality/non- functionality, the size of the primary tumour, lymph node metastases and lymphatic invasion. Patients with metastases, especially liver metastases, showed statistically significantly higher Ang-2-levels in the serum (p=0,0005 and p=0,0012). In addition, there was an increase of circulating Ang-2 in poorly differentiating G3-tumours in comparison with G1- and G2-tumours (G3 vs. G1/G2 p=0,018). Serum-Ang-2-levels correlated weakly but significantly with the serum tumour marker Chromogranin-A (r=0,4370, p=0,0043). Finally, patients with low or average Serum-Ang-2-levels (< 75%-percentile) showed a significantly extended survival (n.d. versus 13 months, p=0,0006, HR=0,05801, 95%-KI 0,01148-0,2930). The results collected here are accompanied by further findings on the Ang-2-expression in samples from NET-patients and the function of Ang-2 in NET-xenografts in vivo showing the de novo expression of Ang-2 in neuroendocrine tumours and a functional role of Ang-2 for lymphogenic metastases. All in all the data produced here reveal a convincing link between the disease process and Ang-2, suggesting that Ang-2 is fundamentally involved in an aggressive course of the disease. It is of special importance for the clinical practice that for the first time highly increased Ang-2-serumlevel could be established as a prognostic marker regarding the survival of GEP-NET- patients.