Bestimmung von Extraktiv- und Migrationsstoffen aus pharmazeutischen Kunststoffbehältnissen

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es Screeningmethoden zu entwickeln, mit denen es möglich ist, häufig vorkommende Kunststoffadditive, deren Abbauprodukte, Restlösemittel und Polymerabbau-produkte zu identifizieren und zu quantifizieren. Nach einer umfangreichen Literaturrecher-che und Kommunikation mit verschiedenen Kunststoff- und Elastomerherstellern wurde eine Übersicht von häufig verwendeten Kunststoffadditiven erstellt, ergänzt durch oft migrierende Abbauprodukte und Restlösemittel. Für leicht flüchtige Extraktiv- und Migrationsstoffe wur-de eine HS-GC-FID Methode entwickelt, für flüchtige Stoffe eine GC-MS Methode mit Di-rektinjektion. Für die Bestimmung nicht flüchtiger Substanzen kamen HPLC-UV und UPLC-UV-MS zum Einsatz. Durch diese Screeningmethoden konnten 64 verschiedene potentielle Extraktivstoffe, wie Antioxidantien, UV-Stabilisatoren, Weichmacher, Gleitmittel, Silikonöl- derivate oder Restlösemittel identifiziert werden. Anhand ausgewählter Stoffe, welche einen großen Bereich an physikalischen und chemischen Eigenschaften abbildeten, wurde gezeigt, dass diese Methoden im Ultraspurenbereich validierbar sind. Lediglich das hochkonzentrierte Kontrastmittel als Medium führte durch Überladung der Säule zu Schwierigkeiten bei der Validierung der HPLC Methode. Dies kann durch eine Optimierung der Probenvorbereitung umgangen werden. Die Extraktion der Probe mit apolaren Lösungsmitteln wäre eine Mög- lichkeit. Weiterhin wurden Extraktionsmethoden entwickelt, mit denen verschiedene Kunststoffe und Elastomere hinsichtlich ihrer Extraktionsprofile durch wässrige Extraktion und Extraktion mit Isopropanol und Hexan untersucht wurden. Häufig extrahierte Substanzen waren die Kunst-stoffadditive Irganox 1010, BHT, Irganox 1076, MTBC, DEHP, Stearinsäure, Schwefel, sowie Restlösemittel und Abbauprodukte, wie verschiedene tertiäre Alkohole (z.B. t-Butanol), 2-Ethyl-1-hexanol, verschiedene Kohlenwasserstoffe (z.B. Dodecan, Tetradecan, Eicosan, Tetracosan), Irgafos 168 oxid, Palmitin-, Myristinsäure, Benzolderivate und Silikonölderivate. Diese Extraktionsprofile bilden eine wesentliche Grundlage für die Beurteilung der Eignung eines Materials als Primärpackmittel bei der Entwicklung neuer Verpackungskonzepte. Dem-nach würden sich vor allem die Thermoplasten COP, COC, PC und PP, sowie die chlorierten Butylkautschuke C und D eignen. Hier sind die Extraktionsprofile am wenigsten umfang-reich. Neben diesen Eigenschaften spielen bei der Verpackungsentwicklung jedoch weitere Faktoren, wie Verarbeitbarkeit des Polymers und Barriereeigenschaften eine große Rolle, so dass zwischen alle Faktoren immer ein Kompromiss gefunden werden muss. Anschließend wurden eigenhändig montierte Behältnisse für den Einsatz im Pharmabereich, befüllt mit Wasser bzw. Kontrastmittel, hinsichtlich ihres Migrationsprofiles untersucht. Die Behälter (Kartuschen und Vials unterschiedlichster Zusammensetzung) wurden bei 40 °C und 75 % relativer Feuchte für sechs Monate eingelagert und nach Sterilisation, dreimonatiger und sechsmonatiger Lagerung mittels der entwickelten Methoden untersucht. Migrierte Stoffe waren t-Butanol, BHT, m-Xylen, o-Xylen, Ethylbenzen und Silikonölderivate. Die toxikolo-gische Beurteilung dieser, unter Berücksichtigung der geltenden Rechtsvorschriften, ergab weder für Wasser noch für das Kontrastmittel als Füllgut ein gesundheitliches Risiko. Zur Beurteilung migrierter unbekannter Stoffe wurde die Kunststoffrichtlinie 2002/72/EG genutzt, da laut FDA die Nutzung von Regelungen im Lebensmittelbereich möglich ist. Da sowohl die Einzelkonzentrationen der bekannten Migrationsstoffe, als auch die Gesamtmigrationswerte aller migrierter Stoffe, einschließlich unbekannter Signale, den Gesamtmigrationsgrenzwert nicht überschritten, wurde das toxikologische Risiko als unbedenklich eingeschätzt. Für un-bekannte Stoffe sollte bei beabsichtigter Zulassung des Primärpackmittels eine Identifizierung durchgeführt werden, um eine toxikologische Bedenklichkeit gänzlich auszuschließen. Beim Vergleich der Extraktionsprofile mit den Migrationsprofilen zeigte sich in vielen Fällen ein ähnliches Bild hinsichtlich bekannter Stoffe. Ein quantitativer Zusammenhang wurde nicht angestellt. Grund hierfür war die Verwendung unterschiedlicher Formlinge, die, verur-sacht durch ihren Formungsprozess, nicht vergleichbare Additivverteilungen im Kunststoff selbst aufwiesen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen Screeningmethoden zu entwickeln, mit denen es möglich ist Kunststoffe und Elastomere hinsichtlich ihres Extraktions- und Migrationsprofiles zu untersuchen. Diese können bereits im Rahmen der Verpackungsentwicklung bei der Mate-rialauswahl berücksichtigt werden. Eine sich anschließende toxikologische Einschätzung er-möglicht die frühzeitige Entscheidung über die Eignung als Primärpackmittel. Aufgrund der Vielzahl an Kunststoffadditiven, welche auf dem Markt sind und der Möglichkeit zur Bildung von Reaktionsprodukten mit dem Füllgut ist es notwendig die entwickelten Methoden den Bedürfnissen der zu untersuchenden Behältnisse anzupassen und gegebenenfalls zu ergänzen.

The aim of this work was the development of screening methods for the identification and quantification of plastic additives, their degradation products, residual solvents and degrada-tion products of the polymer materials. After having done comprehensive researches on the subject in literature and communication with different manufacturers of plastics and elastom-ers an overview was compiled about commonly used plastic additives and additionally degra-dation products and residual solvents which often migrate. For volatile extractables and leach-ables a HS-GC-FID was developed and for semi volatile components the GC-MS with direct injection was used. The HPLC-UV and the UPLC-UV-MS were applied for the determination of non volatile compounds. With these screening methods 64 potential extractables like anti- oxidants, UV stabilizers, plasticizers, lubricants, silicone derivates or residual solvents could be identified. By means of selected substances which represented a broad range of chemical and physical properties it could be shown that these methods are amenable to validation. Solely the contrast medium led to difficulties during validation of the HPLC-UV method caused by the highly concentrated radio-opaque substance which results in overloading of the column. An optimized sample preparation shall avoid these effects. Extraction with non polar solvents could be an opportunity. Additionally extraction methods for the investigation of different plastic and elastomers con-cerning their extractable profiles after extraction with water, isopropanol and hexane were developed. The plastic additives Irganox 1010, BHT, Irganox 1076, MTBC, DEHP, stearic acid, sulphur, as well as residual solvents and degradation products like different tertiary alco-hols (p.a. t-butanole), 2-ethyl-1-hexanole, various hydrocarbons (p.a. dodecane, tetradecane, eicosane, tetracosane), Irgafos 168 oxide, palmitic-, myristic acid, benzyls and silicone deri-vates were the commonly extracted substances. These extractable profiles serve as an essential basis for assessing the suitability of materials as primary packaging materials during the development of new container closure systems. Thus COP, COC, PC and PP as plastics and the chlorinated butyl rubbers C and D would be appropriated. The extractable profiles of these materials are least comprehensive. Among these properties additional factors are important during the development of packaging, p. a. process ability and barrier properties. A compromise between these claims shall be identified. Afterwards one’s own hand assembled devices, filled with water or rather contrast medium, was investigated concerning their migration profiles. These devices (cartridges and vials with different composition) were being stored at 40 °C and 75 % relatively humidity for six months. After sterilization, tri- and the storage for six month the devices were investigated with the developed analytical methods. T-butanole, BHT, m-Xylene, o-Xylene, Ethylbenzene and silicone derivates were migrated compounds. With the help of statutory provisions the toxicological assessment didn`t show any health haz-ard neither for water nor for contrast medium as filling. For the assessment of migrated un-known substances the Kunststoffrichtlinie 2002/72/EG was used. According to FDA using regulations from the food sector is possible. Concentrations of known leachables as well as the global migration limits, summarizing concentrations of known and unknown substances were not exceeded. The toxicological risk was estimated being harmless. For unknown sub-stances identification should be conducted to exclude any toxicological risk if a registration as primary packaging material is targeted. When comparing extractable and leachable profiles in many cases a similar screen was shown concerning known compounds. However a quantitative correlation couldn’t be demonstrated. The reason was the use of different moulded articles. The different moulding processes caused an allocation of plastic additives in plastics and elastomers which wasn’t comparable. Within the scope of this work screening methods to investigate plastics and elastomers con-cerning their extractable and leachable profiles has been developed successfully. It is possible to select materials already during the development process considering the potential of migra-tion of the used plastic additives. The following toxicological assessment allows an early de-cision about the suitability as primary packaging material. Caused by the multiplicity of plas- tic additives which are currently on the market and their possibility to create reaction products with the filling it is necessary to adapt or amend the developed methods.