3D Konformationsdatenbanken für das in silico Screening

Abstract

Schätzungen besagen, dass der virtuelle chemische Raum aus ca. 1063 organischen Kleinstrukturen (Moleküle kleiner als 500 Dalton) besteht. Davon sind ca. 10 Millionen Strukturen in Datenbanken erfasst, was eine schwer durchsuchbare Menge darstellt. Es existieren verschiedene Substanzbibliotheken mit experimentell ermittelten und virtuell generierten 3D Kleinstrukturen, doch ist die Verfügbarkeit der Substanzen oft unklar und Kataloge verschiedener Hersteller müssen einzeln durchsucht werden. Auch eine chemische und wirkspezifische Klassifikation der Substanzen sowie Referenzierungen zu aktuellen Publikationen sind nur durch hohen manuellen Einsatz möglich. Um diese Probleme zu vermeiden und den Aufwand zu reduzieren, wird in der vorliegenden Arbeit ein Überblick über aktuell verfügbare synthetische Wirkstoffe und Naturstoffe gegeben und biomedizinische Spezialdatenbanken unter Verwendung von cheminformatischen Methoden erstellt. Sowohl chemische Strukturdaten als auch substanzspezifische Informationen wurden dafür zusammengestellt, in einheitliche Formate überführt und in Datenbanken integriert. Statistiken zu physikochemischen Eigenschaften der verschiedenen Datenbanken wurden erstellt und ausgewertet. Wirkstoffe wurden nach strukturellen und chemischen Gesichtspunkten klassifiziert. Neben 2D Ähnlichkeitssuchen wurde auch ein 3D Überlagerungsalgorithmus integriert. Durch Verknüpfungen der Datenbanken untereinander ist in einem integrativen Projekt eine universelle Datenbankanwendung namens SuperTarget entstanden, welche der wissenschaftlichen Gemeinschaft einen umfangreichen Überblick zu Medikament-Zielprotein Interaktionen sowie deren Position im Pathway gibt und die Vorhersage neuer Medikament-Protein-Pathway Beziehungen ermöglicht. Die Anwendbarkeit der Datenbanken wurde am Beispiel von Ähnlichkeitssuchen mit bekannten Substanzen, die gegen die Ausbreitung von Prionen in Zellassays wirken und des Auffindens von neuen Wirkstoffen gegen die Ausbreitung von Prionen gezeigt. Weitere Inhibitoren zur Hemmung von Lipoxygenase sowie, Apoptose auslösende Stoffe wurden mit Hilfe der Spezialdatenbanken vorgeschlagen und anschließend erfolgreich auf Wirksamkeit getestet. Die Datenbanken sind online erreichbar: http://bioinformatics.charite.de/content/databases_and_applications.php

It is assumed that the virtual chemical space consists of approximately 1063 small organic compounds (molecules smaller than 500 Dalton). Approximately 10 million structures out of these are stored in databases. There are different compound libraries with experimentally determined and virtually generated 3D structures, but the availability of the substances often remains unclear so that catalogs from various manufacturers must be searched individually. Chemical and therapeutical classifications of substances, as well as references to current publications, are also only available through high manual endeavor. To avoid these problems and to reduce efforts, the present work gives an overview of currently available synthetic drugs and natural products, and special biomedical databases using cheminformatical methods are developed. Both chemical structure data and substance-specific information was collected, converted into uniform formats and integrated into several databases. Statistics on physicochemical properties of compounds in various databases were created and evaluated, and compounds were classified structurally and chemically. Besides the 2D similarity search a 3D superposition algorithm was implemented. As an integrative project a universal database application called SuperTarget was developed by linking the databases with each other. This application offers the scientific community a comprehensive overview of drug-target protein interactions and their position in the pathway, together with the prediction of new drug-protein pathway relations. The applicability of the special databases was exemplarily validated by similarity searches with known substances active against the spread of prions in cell assays. Further, compounds to inhibit Lipoxygenase as well as apoptosis triggering substances have been found using the proposed special databases and were successfully tested for efficacy. The databases are accessible online: http://bioinformatics.charite.de/content/databases_and_applications.php