dc.contributor.author
Theden, Florian
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:33:33Z
dc.date.available
2014-01-27T09:48:35.308Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6933
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11132
dc.description.abstract
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Mausmodell zur Untersuchung Tinnitus-
spezifischer neuronaler Aktivierungsmuster etabliert. Dazu wurde der
Glukosemetabolismus mit Hilfe der 2-Deoxy-D-[14C]-glukose (2-DG) Methode zwei
Stunden und zwei Wochen nach unilateralem Schalltrauma im Gehirn der Tiere
untersucht. Mit Hilfe eines auf einem Startlereflex beruhenden
Verhaltensparadigmas wurden die Tiere in Geräusch-wahrnehmende und nicht
Geräusch-wahrnehmende Tiere unterteilt, um so das Tinnitus-spezifische
Aktivierungsmuster zu identifizieren. Eine konditionale Arg3.1-Knockout-
Mauslinie diente dazu den Einfluss plastischer Veränderungen auf die
Tinnitusgenese zu untersuchen und ein Verhaltenstest zur sozialen Interaktion,
um mögliche Anzeichen für die in Patienten häufig beobachtete emotionale
Belastung durch das Phantomgeräusch zu detektieren. Durch audiometrische
Messungen konnte ein permanenter Hörschaden auf dem exponierten Ohr zwei
Wochen nach dem unilateralen Schalltrauma gemessen werden, der vor allem
Frequenzen oberhalb des Traumafrequenzbereichs betraf. Schallexponierte Tiere
zeigten generell eine Reduktion der Glukoseaufnahme entlang der aufsteigenden
Hörbahn der exponierten Seite, während akut und nach zwei Wochen zusätzlich
Veränderungen in der Glukoseaufnahme im Striatum, somatosensorischen Kortex,
Gyrus cinguli, orbitofrontalen Kortex, Insula Kortex, Colliculus superior und
dem Cerebellum gefunden wurden. In 71% der Tiere konnte über das Startle-
Paradigma die Wahrnehmung eines Phantomgeräuschs nachgewiesen werden. Dabei
zeigten 28% der Tiere eine Wahrnehmung in einem breiten Frequenzbereich, 24%
in einem schmalen Frequenzbereich unterhalb der Traumafrequenz und 48% der
Tiere in einem schmalen Frequenzbereich oberhalb der Traumafrequenz. In
einigen Tieren (19%) wurde eine Tinnitus-spezifische Wahrnehmung in mehreren
Frequenzbändern gefunden. Die Gruppe der Geräusch-wahrnehmenden Tiere zeigte
im Vergleich zu den Kontrollieren eine Reduktion der 2-DG Aufnahme im
kontralateralen auditorischen Kortex (AC), während im ipsilateralen AC eine
erhöhte Aktivierung bei Tieren mit einer engfrequenten Geräuschwahrnehmung
beobachtet wurde. Weiterhin wurden in der Tinnitusgruppe spezifische
Änderungen im kontralateralen Hippocampus, der ipsilateralen Amygdala, dem
Gyrus cinguli, dem Striatum, dem Nucleus accumbens, dem Bulbus olfactorius,
dem Superior Colliculus und dem thalamischen Nucleus reticularis (TRN)
detektiert. Schallexponierte Tiere mit Tinnitusanzeichen zeigten im Vergleich
zu Tieren ohne Anzeichen einer Tinnituswahrnehmung ipsilateral
Aktivitätsveränderungen im Striatum, Gyrus cinguli, Colliculus superior und
dem Globus pallidus, während kontralateral der TRN und der Nucleus cochlearis
aktiviert war. In den Arg3.1-Knockout-Mäusen zeigte sich ein stark veränderter
Glukosemetabolismus im Grundzustand, so dass eine spezifische Diskussion der
Aktivierungsmuster nicht möglich ist. Eine reduzierte Prävalenz der
Tinnitusentstehung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, da auch in dieser
Gruppe 82% der Tiere Hinweise auf eine Geräuschwahrnehmung zeigten. Die hier
durchgeführten Untersuchungen zur sozialen Interaktion konnten keine Anzeichen
für eine besondere Belastung durch die Geräuschwahrnehmung detektieren. In dem
hier etablierten Modell konnten erstmalig Tinnitus-spezifische
Aktivierungsmuster im Gesamtgehirn von wachen Mäusen detektiert werden. Die
Veränderungen betreffen ein weites Netzwerk aus auditorischen, limbischen und
multimodalen Gehirnregionen. Weiterhin zeigte sich, dass eine
Tinnituswahrnehmung durch Veränderungen kommissuraler und kortikofugaler
Projektionen unterstützt werden könnte. Die Daten stehen in Einklang mit
aktuellen Patientenstudien und unterstreichen die Beteiligung komplexer
Netzwerke an der Tinnitusentstehung.
de
dc.description.abstract
In the present study an animal model to study tinnitus-related changes in
brain metabolism was established. 2-deoxy-D-[14C]-glucose (2-DG) uptake served
to screen metabolic activity in the entire mouse brain two hours and two weeks
after unilateral noise trauma. Tinnitus perception was evaluated using a
modified version of the acoustic startle paradigm, in which a short gap was
embedded in the constant background noise to inhibit the startle amplitude. An
arg3.1 conditional knockout mouse line was used to evaluate the influence of
neuronal plasticity on the generation of tinnitus. Moreover, social
interaction was tested to detect signs of emotional stress due to phantom
sound perception, which is very common in tinnitus patients. After unilateral
noise trauma, auditory brain stem responses (ABR) revealed a permanent
threshold shift on the exposed ear. This particularly affected frequencies
above the trauma stimulus frequency. Noise exposed animals exhibited a
reduction of 2-DG uptake along the afferent auditory pathway on the exposed
side. In contrast, elevated activity was detected in the striatum, the
somatosensory cortex, the cingulate gyrus (CG), orbitofrontal cortex, insula
cortex, superior colliculus and the cerebellum. 71% of noise exposed animals
demonstrated indications of phantom sound perception via the startle paradigm.
Of these, 28% showed signs of phantom sound perception within a broad
frequency range, 24% in a narrow frequency range below the trauma frequency
and 48% within a narrow frequency range above the trauma frequency. In 19% of
noise exposed animals, tinnitus perception seemed to occur in more than one
frequency band. The group of tinnitus perceiving animals showed a reduction in
2-DG uptake in the contralateral auditory cortex, whereas animals with signs
of phantom sound perception in the narrow frequency bands had an elevated
uptake in the ipsilateral auditory cortex. Furthermore, activity changes were
detected in the contralateral hippocampus, ipsilateral amygdala, cingulate
gyrus, striatum, nucleus accumbens, olfactory bulb, colliculus superior and
the thalamic reticular nucleus (TRN). When comparing noise exposed animals
with and without behavioural indications for tinnitus, I observed differences
in the ipsilateral striatum, CG, superior colliculus, globus pallidus, the
contralateral TRN and cochlear nucleus. Unfortunately, arg3.1 knockout mice
showed an altered glucose metabolism in the control state. Hence, a discussion
of noise trauma-induced activity changes in these knockout animals is not
possible. As 82% of arg3.1 knockout mice exhibited behavioural signs for an
auditory phantom perception, a reduced prevalence for tinnitus generation in
this group could not be detected. In all noise exposed animals, the social
interaction test demonstrated no indications of stress caused by the auditory
phantom sound perception. The established model allows for the first time the
investigation of tinnitus specific activity patterns in the entire brain of
awake mice. The observed changes discussed above comprise a distributed
network that consists of auditory, limbic and multimodal brain regions.
Moreover, the data demonstrate that tinnitus perception might be triggered by
alterations in interhemisperic and corticofugal projections. The presented
data is in line with recent human imaging studies and supports the hypothesis
that a complex distributed network is responsible for the generation of
tinnitus.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
brain activation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::616 Krankheiten
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::573 Einzelne physiologische Systeme bei Tieren
dc.title
Etablierung eines Mausmodells zur Identifizierung Tinnitus-spezifischer
Aktivierungsmuster nach Schalltrauma
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Dietmar Kuhl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ursula Koch
dc.date.accepted
2013-11-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000095902-9
dc.title.translated
Establishment of a mouse animal model for identification of tinnitus-specific
activation patterns after noise trauma
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000095902
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000014612
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access