Risikoabschätzung vorgeburtlicher Entwicklungstoxizität von Medikamenten durch Auswertung klinischer Beobachtungsdaten: Aufgaben und Möglichkeiten eines klinisch-teratologischen Zentrums am Beispiel ausgewählter Fragestellungen

Abstract

Eine wesentliche Voraussetzung für die Gesundheit eines Kindes ist die wirksame und für das Ungeborene sichere Behandlung seiner Mutter, wenn diese während der Schwangerschaft erkrankt. Die für das Kind entscheidende Abschätzung des embryo- und fetotoxischen Risikos von Medikamenten hat mit zwei Unzulänglichkeiten zu kämpfen: 1) aus den Angaben in der Fachinformation oder der gängigen pharmakologischen Literatur lässt sich das Risiko häufig nicht verlässlich ablesen und 2) zu vielen Medikamenten ist die wissenschaftliche Datenbasis unbefriedigend. Bis auf wenige Ausnahmen werden Schwangere nicht an klinischen Studien beteiligt. Es gibt praktisch keine randomisierten Studien zur Fragestellung der Embryo- und Fetotoxizität beim Menschen. Das Berliner Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie als eines der größten Einrichtungen dieser Art in Europa bietet mit seiner Datenerhebung einen alternativen methodischen Ansatz. Es verfügt über eine geradezu optimale Infrastruktur, um Schwangerschaften mit suspekter oder unzureichend untersuchter Medikation zu protokollieren und auszuwerten. Die Motivation der wegen individueller Risikobewertungen und Therapieempfehlungen anfragenden Ärztinnen und Ärzte oder Patientinnen gewährleistet eine hohe Kooperationsbereitschaft bei der strukturierten Datenerhebung während der Schwangerschaft und bei späteren Nachfragen zum Schwangerschaftsausgang. Die auf diese Weise gewonnenen Daten können einer Einzelfallanalyse und einer epidemiologischen Auswertung zugeführt werden. In der vorliegenden Habilitationsschrift entwickelt der Verfasser methodische Ansätze für die Erhebung und Verarbeitung von Beobachtungsdaten zur Arzneimittelverträglichkeit in der Schwangerschaft und demonstriert am Beispiel ausgewählter Medikamentengruppen, wie sich der Kenntnisstand zur vorgeburtlichen Entwicklungstoxizität - und damit die Arzneisicherheit für das ungeborene Kind verbessern lässt: Aus einer multizentrischen, prospektiven Studie zu Gyrasehemmstoff-Antibiotika mit 549 vorwiegend im 1. Trimenon exponierten Schwangerschaften ergeben sich keine Hinweise auf eine erhöhte Fehlbildungsrate oder spezifische teratogene Effekte. Auch bei den vor allem zur antihypertensiven und antiarrhythmischen Therapie verwendeten Calciumantagonisten ergeben sich in einer multizentrischen Beobachtungsstudie mit 299 im 1. Trimenon exponierten Schwangeren keine Hinweise auf Teratogenität. Dies steht im Gegensatz zu tierexperimentellen Ergebnissen. Bei den zur Langzeitantikoagulation eingesetzten Vitamin K-Antagonisten lässt sich mit Hilfe einer multizentrischen Beobachtungsstudie unter Einbeziehung von 666 exponierten Schwangeren und einer Kontrollgruppe zeigen, dass die gefürchtete Cumarinembryopathie seltener ist als bisher angenommen und dass offenbar kein nennenswertes Risiko für diese Entwicklungsstörung besteht, wenn der Vitamin K-Antagonist bis Woche 8 (nach letzter Regel) abgesetzt wird. Ferner führt der Verfasser ein neues Verfahren in die Berechnung der Spontanaborthäufigkeit ein, in dem die Methode der Überlebensanalyse unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken auf Schwangerschaftsverläufe angewendet wird. Diese Methode führt zu einer realistischeren Abschätzung der Häufigkeiten von Spontanaborten als der üblicherweise verwendete Quotient aus der Anzahl der beobachteten Aborte bezogen auf die Gesamtzahl der Studienpopulation. Selbst etablierte Schwangerschaftsverhütungsprogramme verhindern nicht, dass Teratogene wie das Isotretinoin während einer Schwangerschaft eingenommen werden. Der Verfasser findet keine Hinweise darauf, dass eine Vernachlässigung der geforderten kontrazeptiven Maßnahmen Ausdruck mangelnder Allgemeinbildung ist. Trotz des hohen teratogenen Potentials muss das Risiko individuell sorgfältig bewertet werde, da bei ausschließlicher Exposition in der sehr frühen Schwangerschaft das Schädigungsrisiko offenbar geringer ist als ursprünglich angenommen. Die in dieser Habilitationsschrift vorgelegten methodischen Vorgehensweisen und epidemiologischen Ergebnisse tragen zur Präzisierung des Medikamentenrisikos in der Schwangerschaft bei. Eine genauere Kenntnis erleichtert die Auswahl einer geeigneten Behandlung im Rahmen einer vergleichenden Risikoabschätzung und die Entscheidung über Interventionen nach vermeintlich suspekter Therapie. Die vom Verfasser erarbeiteten Ergebnisse, die von ihm herausgegebenen Fachbücher in deutscher und englischer Sprache sowie die Initiativen der von ihm mit begründeten europäischen klinisch- teratologischen Fachgesellschaft ENTIS ermöglichen heute eine erheblich differenziertere Bewertung und Kommunikation von Arzneimittelrisiken in der Schwangerschaft auch im internationalen Maßstab als dies noch vor 20 Jahren der Fall war.

Clinical data are urgently needed to specify the risk and safety of drug use during pregnancy. For several reasons pregnant women are usually excluded from clinical studies. Therefore, observational data are the main source of knowledge, cohort studies as well as case-control studies. Pregnant women and health care professionals of various disciplines, in particular obstetricians and geneticists seek advice from Teratology Information Services (TIS) on drug risks during pregnancy. Consultations on drug exposure during pregnancy require a differential approach dependent on the type of inquiry: (1) recommendations on drugs of choice for a particular disease must consider the effectiveness in treating the disease and the safety for the unborn child; (2) risk assessment of a past drug exposure during pregnancy requires a careful risk quantification to prevent unnecessary interventions such as termination of pregnancy or invasive diagnostic procedures. The Berlin Institute for clinical teratology collects follow up data on the course of drug exposed pregnancies during individual risk counseling. Apart from such prospectively enrolled datasets retrospective case reports of abnormal pregnancy outcome are recorded separately. These two databases allow evaluation of relative risks for several pregnancy outcome parameters and the detection of specific pattern of anomalies. Based on the Berlin database and on similar databases from other European TIS collaborating in the European Network of Teratology Information Services (ENTIS) four studies on drug safety are presented. A total of 549 pregnancies exposed to quinolone antibiotics were collected by ENTIS. The malformation rate among the live-born babies was 4.8%. No specific patterns of congenital abnormalities were found. The results do not suggest an elevated risk for spontaneous abortion, prematurity, intrauterine growth retardation, birth defects and postnatal disorders. Hence, termination of pregnancy because of such exposure is not indicated. To assess the safety of calcium channel blockers during the first trimester of pregnancy. a multicenter prospective observational study was performed. The rate of major birth defects was compared between a cohort of pregnant women exposed to calcium channel blockers during the first trimester (n = 299) and a control group not exposed to potential teratogens (n = 806). Major birth defects were not more common in the study group than in the control group. Birth weight was significantly lower in exposed term newborns. There were more preterm infants in the study group than in the control group (23.8% vs. 6.5%). These adverse effects are more likely due to the underlying disease than to the medication. Vitamin K antagonists are known to act as teratogens; however, there is still uncertainty about the relative risk for birth defects and the most sensitive period. In a multi-centre, observational, prospective study we compared 666 pregnant women exposed to phenprocoumon (n=280), acenocoumarol (n=226), fluindione (n=99), warfarin (n=63) and phenindione (n=2) to a non-exposed control group (n=1,094). Data were collected by institutes collaborating in (ENTIS). Main outcome measures were coumarin embryopathy and other birth defects, miscarriage rate, birth-weight, and prematurity. The rate of major birth defects after 1st trimester exposure was significantly increased (OR 3.86, 95% CI 1.86–8.00). However, there were only two coumarin embryopathies (0.6%; both phenprocoumon). Prematurity was more frequent (16.0% vs. 7.6%, OR 2.61, 95% CI 1.76–3.86), mean gestational age at delivery (37.9 vs. 39.4, p<0.001), and mean birth weight of term infants (3,166 g vs. 3,411 g; p<0.001) were lower compared to the controls. Using the methodology of survival analysis, miscarriage rate reached 42% vs. 14% (hazard ratio 3.36; 95% CI 2.28–4.93). In conclusion, use of VKA during pregnancy increases the risk of structural defects and other adverse pregnancy outcomes. The risk for coumarin embryopathy is, however, very small, in particular when therapy during the 1st trimester did not take place later than week 8 after the 1st day of the last menstrual period. Therefore, elective termination of a wanted pregnancy is not recommended if (inadvertent) exposure took place in early pregnancy. Spontaneous abortion rates are of general interest when investigating pregnancy outcome. In most studies observations are left truncated as pregnant women enter with a delay of several weeks after conception. Apart from spontaneous abortion pregnancy may end in induced abortion or live birth. These outcomes are considered as competing events (risks). The authors propose simple methods which remove bias inherent to crude rates. The probability of spontaneous abortion is estimated using an event-history based approach for the sub-distribution of competing risks that handles left truncation appropriately. Variance estimation enables the construction of approximate confidence intervals and of a simple test-statistic for comparing rates between different cohorts. The proposed methods are applied to a comparative prospective study on the association of spontaneous abortion and exposure to coumarin derivatives. The naive analysis using crude rates gives substantially different results than those based on the proposed methods, with up to a twofold change. Apart from thalidomide, retinoids like isotretinoin are the strongest teratogens in humans known today. The overall risk of birth defects is estimated as up to 30% after exposure during embryogenesis. In spite of well established pregnancy prevention programs, pregnancies still occur during isotretinoin therapy in many countries including Germany. The Berlin Institute for Clinical Teratology documents prospectively the course of drug-exposed pregnancies when contacted for individual drug risk assessment. A total of 108 pregnancies exposed to systemic isotretinoin (median dosage 20 mg/day) during the contraindicated period were prospectively registered by TIS Berlin. 76% (69/91) of the pregnancies with known outcome were electively terminated— mainly for fear of medication risk. No terminations due to abnormal prenatal ultrasound were reported. Spontaneous abortions occurred in 5 pregnancies. Of 18 live births including 1 pair of twins 1 major birth defect (small ventricular septal defect) was observed. None of the infants showed symptoms of retinoid embryopathy. 70% (48/69) of the patients with data on contraception did not use any method, in 30% contraception failed. There was no evidence that poor maternal education was a major cause for the omission of contraception documented in 48 women.