Eine Deletion des Bradykinin Typ-1 Rezeptors bewirkt eine reduzierte kardiale Apoptose und Inflammation und eine verbesserte linksventrikuläre Pumpfunktion bei der Doxorubicin Kardiomyopathie

Abstract

Das Zytostatikum Doxorubicin ist ein bei unterschiedlichsten neoplastischen Erkrankungen mit großem Erfolg eingesetztes Medikament. Dieser Erfolg wird jedoch durch das Auftreten einer Kardiomyopathie limitiert. Als Mechanismen bei dieser Kardiomyopathie werden unter anderem ein erhöhter oxidativer Stress, kardiale Apoptose und Inflammation angenommen. Das Kallikrein-Kinin- System ist ein ubiquitär und auch lokal im Herzmuskelgewebe vorkommendes System. Viele kardioprotektive Wirkungen des KKS wurden beschrieben. Diese scheinen vor allem über den Bradykinin Typ 2 Rezeptor vermittelt zu werden. Die Rolle des Bradykinin Typ 1 Rezeptors ist umstritten. Es konnten einerseits kardioprotektive, andererseits aber auch gegenteilige Wirkungen des Rezeptors beschrieben werden. Ziel dieser Studie war es, die Rolle des Bradykinin Typ 1 Rezeptors bei der Doxorubicin Kardiomyopathie zu untersuchen. In dieser Studie wurden Mäuse verwendet, welche eine Deletion des Bradykinin Typ 1 Rezeptors aufwiesen. Die Tiere wurden mit einer einmaligen hohen Dosis von Doxorubicin behandelt, um die kardiotoxische Wirkung des Medikaments zu prüfen. Hierfür wurden hämodynamische Parameter mit der Konduktanzmethode untersucht. Um mögliche Mechanismen der Toxizität des Medikamentes zu erfassen, wurden sowohl kardiale Apoptose als auch intrakardiale Inflammation betrachtet. Es erfolgte eine Quantifizierung der apoptotischen Zellen durch TUNEL-Färbung und die Erfassung der Expression des proapoptotischen Faktors Bax und der antiapoptotischen Faktoren Bcl-2 und Akt. Um eine Aussage über die kardiale Inflammation treffen zu können, wurde die Expression des proinflammatorischen Zytokins Il-6 erfasst. Die Behandlung mit Doxorubicin führte bei den Wildtypen zu einer signifikant reduzierten Herzfunktion. Als Ursache hierfür fand sich eine vermehrte intrakardiale Apoptose und Inflammation. Im Vergleich zu den Wildtypen wiesen die Mäuse mit einer Deletion des Bradykinin Typ 1 Rezeptors nach der Doxorubicin-Behandlung eine signifikant bessere Herzfunktion auf. Als Ursache hierfür fand sich eine signifikant geringere kardiale Apoptose und Inflammation. Eine Deletion des Bradykinin Typ 1 Rezeptors wirkt sich in einem Tiermodell der Doxorubicin-Kardiomyopathie kardioprotektiv aus.

Doxorubicin is a very effective cystostatic drug that is widely used in anticancer therapy. Neverthless, the effectiveness of a distinct therapy is often diminished by its side effects. One of these side effects is the doxorubicin cardiomyopathy which leads to heart failure with a poor prognosis. There are many mechanisms being discussed in the development of doxorubicin cardiomyopathy, among these enhanced oxidative stress, inflammation and cardiac apoptosis. The Kallikrein-Kinin-System is located in the blood and in many tissues, among them the heart. It exerts many cardioprotective effects and most of these seem to be mediated by the bradykinin type-2 receptor. Whether the bradykinin type-1 receptor is cardioprotective or mediates cardiotoxic effects is discussed controversial. In this study we examined the role of the bradykinin type-1 receptor in doxorubicin cardiomyopathy using mice with a deletion of this receptor. The animals were treated with a single high dose of doxorubicin and then compared to wildtype animals. Two other groups either knockout mice or wildtype mice received placebo. Cardiac performance was examined using the conductance method. To examine the mechanisms leading to the doxorubicin cardiomyopathy we evaluated cardiac apoptosis and inflammation. Apoptotic cells were quantified by TUNEL staining and the expression of the proapoptotic factor bax and the antiapoptotic factors bcl-2 and Akt were examined. Cardiac inflammation was quantified by the expression of the cytokine IL-6. A treatment with doxorubicin lead to a decreased cardiac performance in wildtype mice, accompanied by enhanced cardiac apoptosis and inflammation. When compared with the wildtype animals, bradykinin type-1 receptor knockout mice showed a better cardiac performance and less cardiac inflammation and apoptosis after doxorubicin treatment. We therefore concluded that the bradykinin type-1 receptor is detrimental in doxorubicin cardiomyopathy.