Monitoring of tolerance induction and maintenance in clinically relevant transplant models

Abstract

Transplanting kidneys from donors with reduced body weight, reflecting a reduced nephron mass in relation to the recipient’s metabolic demands, results in poor primary graft function associated with a massive tubular injury. IL-6, up-regulated in tubular cells of such H-WD recipients, plays a critical role during this process. Immediate targeting of IL-6 signaling offers an effective and specific treatment option and might enable better management of transplant patients receiving grafts from weight mismatched donors. RCMV infection and exogenous IL-2 administration interferes with transplant tolerance induced by non-depleting anti-CD4 mAb. The tolerance abrogation could be predicted by an early downregulation of Toag-1 gene expression in the peripheral blood on day 5 posttransplantation or postinjection of IL-2. Furthermore, this down- regulation was significantly correlated with recipients’ urine protein level on day 150 or the severity of glomerulosclerosis of transplanted allografts. The combined assessment of potential markers such as Toag-1 and RHAMM may improve precise prediction of allograft outcome. The underlying mechanism is that initiation of allospecific immune responses inhibit the generation of peripheral regulatory CD4+CD45RClow T cells and reduce the frequency of peripheral CD4+Annexin_V+ T cells, inhibiting the of apoptosis of effector CD4+CD25+Foxp3- T cells in the peripheral blood. The allospecific immune response results in down-regulation of Toag-1 expression, which decreases the susceptibility of CD4+ T cells to apoptosis. In addition, intragraft gene expression level of CD25 or PDZK-1 on day 5 posttransplantation might also be used for predicting graft outcome. Significant upregulation of CD25 and downregulation of PDZK-1 was observed in the rejected grafts. Interestingly, kinetic monitoring serum allo-antibodies (IgG) is also significant. An elevated level of circulating donor-specific allo-antibodies on day 5 provides a risk factor for a potential rejection episode but is not prerequisite. During the mid- or long-term follow-up after Tx (between day 60 and day 100), a sudden rise of serum IgG level indicates a high risk of a developing rejection. Nevertheless, further and extensive studies are required to validate our present findings.

Die Transplantation der Nieren von Spendern mit gegenüber den metabolischen Anforderungen der Empfängertiere reduziertem Körpergewicht führte zu einer schlechten Primärfunktion verbunden mit einer massiven Schädigung der Tubuli. IL-6, produziert von den tubulären Epithelzellen der Empfängertiere, spielt eine große Rolle in diesem Prozess. Eine rechtzeitige Beeinflussung der IL-6 Signaltransduktion eröffnet eine effektive und spezifische Behandlungsmöglichkeit und damit ein besseres Management transplantierter Patienten, die eine Niere von gewichtsreduzierten Spendern erhalten. Eine CMV Infektion oder die Gabe von IL-2 verhindert eine durch anti-CD4 Antikörper Behandlung induzierte Transplantattoleranz. Der Zusammenbruch der Toleranz kann anhand einer frühen Verringerung der Toag-1 Transkription im Blut am Tag 5 nach Transplantation oder 5 Tage nach der ersten IL-2-Behandlung vorhergesagt werden. Ebenso korrelierte das Ausmaß der Transkriptionsverringerung am Tag 5 nach Transplantation mit der Proteinurie und dem Schweregrad der Sklerose am Tag 150. Eine Kombination der Expressionsanalyse von Toag-1 und Rhamm scheint die Vorhersage der Langzeitfunktion noch zu verbessern. Untersuchungen zu zugrunde liegenden Mechanismen ergaben, dass die Initiierung der allo-spezifischen Immunantwort die Generierung regulatorischer CD4+CD45RClow T-Zellen in der Peripherie verhindert und die Frequenz CD4+Annexin_V+ T-Zellen Zellen reduziert und damit die Apoptose CD4+CD25+Foxp3- Effektor-T-Zellen verhindert. Die allo- spezifische Immunantwort bewirkt eine Verringerung der Toag-1 Transkription in aktivierten T-Zellen und somit eine verringerte Empfänglichkeit der T-Zellen gegenüber Apoptose. Weiterhin zeigten die Untersuchungen, dass die Expressionsanalyse von CD25 und PDZK-1 im Transplantat am Tag 5 nach Transplantation auch zur Vorhersage der Langzeitfunktion geeignet ist. So konnte eine signifikante Erhöhung der CD25 und Verringerung der PDZK-1 Transkription nachgewiesen werden. Interessanterweise, ergab eine kontinuierliche Analyse der Allo-Antikörper im Serum signifikante Ergebnisse. Ein erhöhter Spiegel an Allo-Antikörpern am Tag 5 nach Transplantation stellt ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten Abstoßung dar, ist aber nicht zwingend notwendig. Während der plötzliche Anstieg der Allo- Antikörperspiegel zu einem späteren Zeitpunkt (zwischen Tag 60 und 100) ein hohes Risiko für die Entwicklung einer chronischen Abstoßung darstellt. Trotz dieser viel versprechenden Ergebnisse sind weitere Untersuchungen zur Bestätigung unserer Daten erforderlich.