Der Einfluss von Hämoglobin S und C auf die Infektion mit Plasmodium falciparum: epidemiologische und klinische Untersuchungen in einem hyperendemischen Malariagebiet in Nordghana

Abstract

Es ist seit Jahrzehnten bekannt, dass die hohe Prävalenz von HbS in tropischen Regionen Afrikas auf einem Überlebensvorteil heterozygoter HbS-Merkmalsträger, vor allem bei einer komplizierten Malaria, beruht. Die protektive Wirkung von HbC wurde bisher nur für Gebiete beschrieben, in denen als Komplikation der schweren Verlaufsform eine zerebrale Malaria im Vordergrund steht (Mali/Burkina Faso). In Nordghana wird dagegen als Komplikation vorwiegend eine schwere Anämie beobachtet. Als Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, ob neben HbAS auch HbAC einen Schutz vor einer komplizierten Malaria bietet. Weiterhin wurde untersucht, ob diese Hämoglobinopathien auch mildere Manifestationen einer P. falciparum-Infektion und deren klinische Symptome verhindern. Zusätzlich sollte ermittelt werden, ob HbS und HbC das Risiko einer Infektion mit P. falciparum, P. malariae oder P. ovale und die Parasitendichte beeinflussen. In Nordghana wurden in einer Querschnittsstudie 1.100 Kinder untersucht und klinische Symptome einer Malaria beurteilt. Die Prävalenzen von P. falciparum-, P. malariae und P. ovale-Infektionen sowie die Parasitendichte wurden bestimmt und der ?-Globingenotyp ermittelt. Diese Population stellte gleichzeitig die Kontrollgruppe für eine Fall- Kontrollstudie, in der der Einfluss des Hämoglobintyps auf eine komplizierte Malaria ermittelt wurde. Als Patientengruppe wurden 290 Kinder mit komplizierter Malaria im Krankenhaus in Tamale rekrutiert und die klinischen Befunde einer komplizierten Malaria dokumentiert. Die einzelnen Plasmodienspezies wurde mit der PolymeraseKetten-Reaktion (PCR) differenziert und die ?-Globingenotypen mittels PCR und Restriktions-Fragment-Längen- Polymorphismus (RFLP) typisiert. In der Querschnittserhebung zeigte sich eine Infektion mit Plasmodien bei 75,2 % der Kinder. Mit 96,6% wurde bei fast jedem der infizierten Kinder eine Infektion mit P. falciparum nachgewiesen. Bei 14,5% der Kinder lag in der Regel zusätzlich eine Infektion mit P. malariae und bei 7,1% eine Infektion mit P. ovale vor. Submikroskopische (18,6%) und asymptomatische Infektionen (53,8%) waren häufig anzutreffen. Nur 2,8% der Kinder waren an einer unkomplizierten Malaria erkrankt. 24,8% der Kinder waren nicht mit Plasmodien infiziert. 68,8% dieser Studienpopulation wiesen den Genotyp HbAA, 20,7% HbAC, 0,8% HbCC, 8,2% HbAS, 0,5% HbSS und 1,0% HbSC auf. Das Vorliegen einer Infektion mit P. falciparum wurde durch HbAS und HbC nicht beeinflusst. Für Kinder mit HbSS reduzierte sich das Risiko einer P. falciparum-Infektion um 80%. Eine niedrigere Parasitendichte wurde für Kinder mit HbAS und HbSS ermittelt. Dagegen wurde die Parasitendichte durch HbC nicht beeinflusst. Kinder mit HbAC wiesen ein zweifaches- und Kinder mit HbCC sogar eine elffaches Risiko für eine P. ovale-Infektion auf. Ein signifikanter Einfluss von HbAS und HbAC auf eine submikroskopische oder asymptomatische Infektion konnte nicht festgestellt werden. In der Patientengruppe mit komplizierter Malaria wiesen 83% der Kinder den Genotyp HbAA, 15,9% HbAC und 1,0% HbSS auf. HbCC, HbAS und HbSC kamen in dieser Gruppe nicht vor. Für Kinder mit HbAS und HbAC konnte ein Schutz vor einer komplizierten Malaria ermittelt werden. Dieser war für Kinder mit HbAS (Risikoreduktion um 98%) ausgeprägter als für Kinder mit HbAC (Risikoreduktion um 35%). Mit dieser Arbeit aus dem hochendemischen Malariagebiet Nordghanas konnte gezeigt werden, dass HbC auch dort einen Schutz vor der schweren Malaria bietet, wo eine schwere Anämie als Manifestationsform überwiegt. Dieser Effekt macht allerdings nur rund ein Drittel dessen aus, was bei HbAS beobachtet wurde. Während HbC keinen Einfluss auf das Risiko einer Infektion mit P. falciparum zu haben scheint, könnte das häufigere Auftreten von P. ovale bei Kindern mit dieser Disposition zur milderen Ausprägung der Malaria tropica beitragen.

It is known for decades that the high prevalence of HbS in tropical regions of Africa is based on genetic selection because of a survival advantage for severe forms of malaria for heterozygote HbS carriers. To date, a protective effect of HbC has only been described for areas where cerebral malaria is common (Mali/Burkina Faso). However, the most common complication of malaria in northern Ghana is severe anemia. The main focus of this study was to examine whether not only HbS but also HbC protects against severe malaria. Additionally it was explored whether these hemoglobin variants could also protect against milder forms of Plasmodium falciparum infections and its clinical manifestations. Furthermore it was analyzed whether HbS and HbC could influence the risk of infection with P. falciparum, P. malariae, P. ovale as well as the parasite density. In northern Ghana, a cross-sectional study with 1.100 children was conducted and the children were examined for clinical signs of malaria.The prevalence of P. falciparum, P. malariae, P. ovale and the parasite density was determined. The same study population was chosen as a control group for a case-control study in order to analyze the influence of HbS and HbC on severe malaria. Two hundred and ninety children admitted into the district hospital of Tamale with severe malaria where chosen as cases. Their respective types of plasmodia infection were identified by polymerase chain reaction (PCR) and their hemoglobin variants were determined by restriction fragment length polymorphism (RFLP). The cross-sectional study showed an plasmodial infection for 75,2% of the children. Among the infected children, nearly all of them (96,6%) had been infected with P. falciparum. 14,5% of the children also showed secondary infections with P. malariae and 7,1% with P. ovale. Submicroscopic (18,6%) and asymptomatic (53,8%) infections were commonly detected. Only 2,8% of the children experienced uncomplicated malaria. 24,8% of the children admitted into the hospital had no plasmodial infection. Among them, 68,8% were carriers of genotyp HbAA; 20,7% of HbAC; 0,8% of HbCC; 8,2% of HbAS; 0,5% of HbSS and 1,0% of HbSC. Being a carrier of HbAS and HbC had no impact on the risk of P. falciparum infection. Children with HbSS had an 80% risk reduction for a P. falciparum infection. Children with HbAS and HbSS showed a lower parasite density compared to children with HbAA. In contrast, an impact of HbC on parasite density could not be found. Children with HbAC had a two-fold and children with HbCC an eleven-fold risk for P. ovale infections. No significant effect of HbAS or HbAC on submicroscopic or asymptomatic infections was found. Among the subjects with severe malaria, 83% of the children were carriers of genotyp HbAA, 15,9% of HbAC and 1,0% of HbSS. HbCC, HBAS and HbSC where not observed in this group. A protective effect against severe malaria was identified for children with HbAS and HbAC. The risk reduction for severe malaria was higher for HbAS carriers (98% risk reduction) than for HbAC carriers with about 35% risk reduction. The results of this investigation from a hyperendemic malaria region in northern Ghana supports the hypothesis that HbC offers protection against severe malaria in areas where severe anemia is the predominant clinical manifestation. However, the protective effect of HbAC is only about a third of the effect that HbAS provides. Even though HbC showed no influence on the risk of P. falciparum infections, the frequent occurrence of P. ovale infections in children with HbC could contribute to milder clinical symptoms of severe malaria for HbC carriers.