Endogenous neural precursor cells suppress glioblastoma

Abstract

Neural precursor cells (NPCs) migrate towards glioblastoma in vivo and in vitro. They are attracted by glioma cells independent of other cell types or surrounding tissue. Young animals display prolonged survival after glioma inoculation compared to older animals due to the larger amount of precursors, which accumulate around the tumour. Young animals are naturally equipped with a greater number of NPCs. Additionally subventricular proliferation is even more restrained by the presence of a tumour only in adult animals. This further reduction of dividing precursors in adult mice solely refers to diminished proliferation rates since whole cell number and cell death rate was not affected by glioblastoma. Survival times of old animals can be aligned to the one of young mice by applying exogenous precursor cells. Proliferative capacity of NPCs is determined by the age of the subventricular zone and is an intrinsic and stable attribute. Neural precursors as well as NPC-conditioned medium directly induce glioma cell death. The transcription factor activating transcription factor-3 (ATF-3) is necessary and sufficient for the induction of cell death. Differential gene expression and morphological changes after administration of NPC-conditioned medium point to glioma cell death induced by endoplasmic reticulum stress.

Neuronale Vorläuferzellen migrieren spezifisch zu Glioblastomen in vivo und in vitro. Dieser Prozess findet unabhängig von anderen Zelltypen oder umgebendem Gewebe statt. Junge Mäuse verfügen nach Inokulierung von Gliomzellen über eine längere Überlebenszeit im Vergleich zu adulten Tieren. Dies lässt sich auf die erhöhte Anzahl von Vorläuferzellen, die um den Tumor herum akkumulieren, zurückführen. Junge Tiere besitzen von Natur aus eine höhere Anzahl von neuronalen Vorläuferzellen. Dazu kommt, dass die subventrikuläre Proliferation nur in adulten Tieren zusätzlich durch den Tumor negativ beeinflusst wird. Diese Reduktion von sich teilenden subventrikulären Vorläuferzellen in adulten Mäusen beruht ausschließlich auf einer verminderten Proliferationsrate da sowohl Gesamtzellzahl und Zelltodrate vom Tumor unbeeinflußt blieben. Es zeigte sich, dass adulte Tiere nach Gabe von exogenen Vorläuferzellen die Überlebenszeit junger Tiere erreichen. Das proliferative Potential von neuronalen Vorläuferzellen wird durch das Alter der subventrikulären Zone determiniert und stellt eine intrinsische und stabile Eigenschaft dar. Neuronale Vorläuferzellen sowie Vorläuferzell-konditioniertes Medium induzieren Gliomzelltod unabhängig von äußeren Faktoren in vitro. Der Transkriptionsfaktor activating transcription factor-3 (ATF-3) ist für die Induktion von Gliomzelltod notwendig und hinreichend. Differentielle Genexpression und Morphologieänderung in Gliomzellen, induziert durch Vorläuferzell-konditioniertes Medium, lassen Zelltod durch endoplasmatischen Stress vermuten.