Transiente Ungleichgewichte zwischen Sauerstoffangebot und -verbrauch erklären die Entstehung von Peri-Infarkt Depolarisationen bei ischämischem Schlaganfall: Untersuchungen am Mausmodell sowie an Patienten

Abstract

Peri-Infarkt Depolarisationen (PID) sind scheinbar spontane Depolarisierungswellen, die weite Teile des Peri-Infarktgewebes überstreichen. Sie kommen mit hoher Inzidenz sowohl in Tiermodellen als auch bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall vor. Über eine Verringerung des zerebralen Blutflusses führen sie zu einer bedeutenden Ausbreitung des ischämischen Hirnareals. Unsere Studie befasst sich mit der Rolle des lokalen Gewebsstoffwechsels für die Entstehung von PID. Wir zeigen im Mausmodell und am Patienten, dass ein regionales metabolisches Ungleichgewicht PID auslöst. Dabei ist die kritisch durchblutete ischämische Randzone Ursprungsort der PID. Um den Entstehungsmechanismus der PID im Mausmodell zu untersuchen, wurde der distale Teil (M2-Segment) der mittleren Zerebralarterie mit einem mikrovaskulären Clip verschlossen und ein Katheter in die Femoralarterie implantiert, um die systemische Physiologie zu überwachen. Zunächst testeten wir den Einfluss kortikaler Aktivität auf die Entstehung von PID. Kontralaterale somatosensorische Stimulation löste in 60% der Fälle eine PID aus. Dies galt allerdings nur für die Aktivierung des Peri-Infarktgewebes mit einem kritischen Blutfluss von ca. 30% des Ausgangszustandes. Die exakte Lokalisation des aktivierten Areals erfolgte mittels transkranieller Messung der evozierten Potentiale vor und unter Ischämie. Den PID ging während der Stimulation eine Verringerung der lokalen Konzentration von oxygeniertem Hämoglobin von 40% voraus, was auf eine dysfunktionale neurovaskuläre Kopplung im Peri-Infarktareal hindeutet. Deshalb verfolgten wir das Konzept eines lokalen Sauerstoffmangels als Entstehungsmechanismus der PID. Erwartungsgemäß blockierten sowohl die Applikation von Tetrodotoxin, einem Inhibitor spannungsabhängiger Natriumkanäle, als auch normobare Hyperoxie die Entstehung von PID während somatosensorischer Stimulation. Umgekehrt war es durch eine definierte Senkung des systemischen Blutdrucks möglich, reproduzierbar PID zu triggern. Gleiches galt für eine Verringerung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks auf unter 90mmHg. Dieser Zusammenhang eines Abfalls des lokalen Sauerstoffpartialdrucks mit der Inzidenz von PID ließ sich auch an Patienten mit ischämischem Infarkt nachweisen. Schließlich bestimmten wir die Auswirkungen der ausgelösten PID auf den zerebralen Blutfluss und das Infarktvolumen. Tiere mit somatosensorischer Stimulation zeigten ein um 80% vergrößertes zerebrales Blutflussdefizit. Das Infarktvolumen war 72 Stunden nach Schlaganfall doppelt so groß wie in der nicht stimulierten Kontrollgruppe. Die Ergebnisse unserer Studie dienen der Weiterentwicklung der klinischen Akutversorgung von Patienten mit ischämischem Schlaganfall. Somatosensorische Stimulation der Peri-Infarktregion sollte weitgehend vermieden werden, um die Inzidenz von PID zu verringern. Zudem ist die konsequente Überwachung des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks und des Blutdrucks entscheidend, da selbst geringfügige, kurz anhaltende Versorgungsdefizite mit hoher Wahrscheinlichkeit PID auslösen und das klinische Ergebnis des Schlaganfalls signifikant verschlechtern.

Peri-infarct depolarizations (PID) are seemingly spontaneous waves of depolarization that spread over wide parts of the peri-infarct brain tissue. They occur with high incidence in animal models and in stroke patients as well. By worsening cerebral blood flow they lead to increased ischemic brain damage. Our study focusses on the role of local cerebral metabolism in the origin of PID. We show in a mouse model and in stroke patients that oxygen supply demand mismatch transients evoke PID. PID are triggered in a specific peri-infarct zone with critical blood flow. To investigate the origin of PID we used distal Middle Cerebral Artery occlusion in mice after implanting a femoral artery catheter for surveillance of the systemic physiology. First we tested the influence of cortical activity on the incidence of PID. Episodic contralesional somatosensory stimulation evoked PID in 60 percent of the cases, if the activated S1 area was in a zone of critical hypoperfusion (30% of baseline bloodflow). The activated S1 cortex has been mapped measuring evoked responses transcranially before and under ischemia. PID were preceded by a regional drop in oxy-hemoglobin of more than 40% during stimulation which indicates dysfunctional neurovascular coupling in the peri-infarct region. Therefore, we tested the concept of local supply demand mismatch of oxygen as mechanism triggering PID. As expected the local application of tetrodotoxin, an inhibitor of voltage gated sodium channels, as well as normobaric hyperoxia prevented PIDs during somatosensory stimulation. Conversely, defined drops in blood pressure or arterial partial pressure of oxygen reproducibly triggered PIDs. This correlation of local partial pressures of oxygen and PID incidence was also found in patients with ischemic stroke. Finally we determined the effect of the triggered PID on cerebral blood flow and infarct size. Somatosensory stimulation in mice led to a blood flow deficit increased by 80%. Correspondingly, the infarct volume after 72 hours was doubled compared to the unstimulated control group. The results of our study shall improve the clinical treatment of patient with acute ischemic stroke. Somatosensory stimulation of the peri-infarct region should be limited to reduce the incidence of PID. Blood pressure and arterial partial pressure of oxygen should be stabilized consequently, as even small drops trigger PID with high confidence and thereby worsen the clinical outcome of cerebral ischemia.