Bedeutung des renalen IGF-Systems für einen angeborenen Nephronmangel im MWF- Rattenstamm

Abstract

Der angeborene Nephronmangel ist ein zentraler Faktor für die Pathogenese der essentiellen arteriellen Hypertonie und kardiovaskulärer Erkrankungen. Ein wichtiger Mediator des fetalen Wachstums und der Nephrogenese ist das IGF- System. Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Bedeutung des renalen IGF- Systems für die parakrine und autokrine Regulation der Nephrogenese in einem Tiermodell mit angeborenem Nephronmangel zu untersuchen. Dazu wurde das MWF- Rattenmodell ausgewählt. Es ist charakterisiert durch einen arteriellen Hypertonus, eine Proteinurie, eine progrediente chronische Niereninsuffizienz und zunehmende Glomerulosklerose. Mit immunhistologischen Methoden wurden im Einzelnen folgende Komponenten des renalen IGF-Systems analysiert: IGF-I, IGF- II, IGF-I-R, IGFBP-1 und IGFBP-3. Die Untersuchungen erfolgten im Zeitgang während der Nierenreifung und hinsichtlich der Lokalisation in spezifischen renalen Strukturen (Glomeruli, Tubuli). Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass alle untersuchten Parameter deutlich in der sich entwickelnden Niere exprimiert werden. Zwischen dem oligonephronen MWF-Modell und dem gesunden Wistarmodell zeigten sich bei keinem der Parameter des IGF-Systems zu den verschiedenen untersuchten Zeitpunkten signifikante quantitative Stammunterschiede. Im Gegensatz zu den fehlenden Stammunterschieden konnte in dieser Arbeit erstmalig die Dynamik der Proteinexpression der Komponenten des IGF- Systems während der Nephrogenese dargestellt werden. IGF-I zeigt mit zunehmendem Entwicklungsalter tubulär eine kontinuierlich abnehmende Expression. Das unterscheidet sich von IGF-II, IGFBP-1 und IGFBP-3. Diese Parameter sind tubulär konstant hochreguliert. Dagegen zeigte die Untersuchung des IGF-I-R im Zeitverlauf eine zunehmende Expression in den Tubuli. Glomerulär zeigte sich für IGF-I eine signifikante Abnahme der Expression im Zeitverlauf. Die Expression von IGF-II im glomerulären Bereich nahm im Zeitgang in beiden Gruppen bis zum Tag D7 signifikant ab. Danach kam es sowohl bei den MWF- Tieren als auch in der Wistarkontrollgruppe zu einer nahezu konstanten Expression. Der IGF-I-R wurde in den Glomeruli nicht nachgewiesen. IGFBP-1 blieb im gesamten Untersuchungsverlauf konstant hochreguliert. IGFBP-3 zeigte bis zum Tag D12 eine abnehmende Expression, die bis zum Tag D70 nochmals anstieg. Die vorliegende Arbeit gibt Hinweise auf mögliche Wechselwirkungen innerhalb des IGFSystems während der Nephrogenese. Welche spezifischen Wechselwirkungen Einfluss auf glomeruläre und tubuläre Reifung nehmen, bleibt in weiteren Untersuchungen zu klären. In dieser Arbeit wurde die dynamische Regulation der Expression des renalen IGF- Systems während der Nephrogenese dargestellt. Zukünftigen Studien bleibt es vorbehalten das mögliche therapeutische Potential einer Stimulation des IGF-Systems (zum Beispiel durch eine IGF-I-Applikation) während der kritischen Phase der Nierenentwicklung (Gravidität, postnatale Reifungsperiode) zu belegen.

Objective: Low nephron number may represent a major determinant of human primary hypertension in adult life. This hypothesis is supported by a genetic rat model, i.e. the Munich Wistar Frömter (MWF) rat, which demonstrates an inherited deficit in nephron number and the development of spontaneous hypertension. The insulin-like growth factor system exerts endocrine and parakrine effects that are required for normal growth and nephron development. We tested the hypothesis that low nephron number is already present during fetal development and expression pattern of important molecules of the IGF- System is altered in MWF during the critical period of kidney development. Methods We compared MWF and normal Wistar rats during nephrogenesis at day 19 of fetal development (E19) and rats at postnatal day 1, 7, 12, 70 (D1, D7, D12, D70). Histomorphometric analysis was performed by stereological methods. Results At E19 expression glomerular and tubular of IGF-I was increased (p<0.05, respectively) and decreased continuous compared to the following days in both groups, whereas renal expression of IGF-I receptor was decreased in MWF and Wistar and increased continuous compared to the following days. At E 19 expression of IGF-II was glomerular increased (p<0.05, respectively) and decreased continuous compared to the following days in both groups. Tubular there was no change during nephrogenesis in both groups. IGFBP 1 showed no change in tubular and glomerular expression during nephrogenesis. IGFBP 3 showed tubular no change during nephrogenesis, whereas at E19 expression glomerular was increased compared to the following days until D12 followed by an elevated expression to D70. There were no differences between both groups for all parameters. Conclusions The fetal expression of IGF-system molecules in the MWF model points probably toward a link between decreased availability of IGF-components and fetal development of low nephron number with manifestation of genetic hypertension in adult life.