Der Einfluss von 17-β-Estradiol, Tamoxifen und ICI 182,780 (Faslodex) auf die mRNA-Expression der Integrinuntereinheiten α6, β1 und β4 in den Plattenepithelkarzinomzelllinien UM-SCC 14A, 14B und 14C

Abstract

Plattenepithelkarzinome des Mundbodens machen den größten Anteil oraler Tumoren aus. In der Regel erkranken Männer zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr, die eine langjährige Tabak- und Alkoholanamnese aufweisen. Seit wenigen Jahren wird eine deutliche Neuerkrankungszunahme bei Frauen, bei alten (> 80 Jahre) und bei jungen (< 40 Jahre) Menschen beobachtet. Etablierte Risikofaktoren präsentiert dieses Patientengut nicht. In vitro-Versuche detektierten, dass das Östrogen 17-β-Estradiol, der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen und der Östrogenrezeptorantagonist ICI 182,780 (Faslodex) Adhäsion und Invasion von Karzinomzellen signifikant reduzieren. Weiterhin nehmen sie Einfluss auf die Proteinexpression von Integrinen, welche zu den Zelladhäsionsmolekülen zählen. Vor allem die Vertreter α6β1 und α6β4 stellen grundlegende Faktoren der Karzinogenese dar, da sie Adhäsion, Migration und das pathologische Überleben der Tumorzellen ermöglichen. In Konzentrationen von 1 µM und 5 µM wurde in dieser Arbeit der Einfluss von 17-β-Estradiol, Tamoxifen und ICI 182,780 (Faslodex) auf die mRNA-Expression der Integrinuntereinheiten α6, β1 und β4 mittels Northern Blot-Analyse und quantitativer real time PCR untersucht. Als in vitro-Modell kamen die Zelllinien UM-SCC 14A, 14B und 14C zum Einsatz. Sie stellen Rezidive eines T1N0M0-Plattenepithelkarzinoms des Mundbodens dar und haben mit Fortschreiten der Tumorerkrankung eine zunehmend aggressive Therapie chirurgische Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie erfahren. Es zeigten sich signifikante Transkriptionsminderungen der Untereinheiten α6 und β1 unter dem Einfluss von 17-β-Estradiol und Tamoxifen (1 µM und 5 µM) in der Zelllinie UM-SCC 14B. In der Zelllinie UM-SCC 14C wurde eine signifikante Steigerung der β1-Genexpression bei Behandlung mit 5 µM ICI 182,780 (Faslodex) detektiert. Eine daraus resultierende Oberflächenexpressionsminderung der Integrine α6β1 und α6β4 in der Zelllinie UM-SCC 14B bedeutet die Einschränkung von Adhäsions-, Invasions- und Überlebensvorgängen der Tumorzelle. Abhängig vom Tumorstadium erscheint daher die Anwendung von Östrogenen und Antiöstrogenen in der Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich vielversprechend.

Squamous cell carcinomas of the floor of the mouth represent the largest part of oral malignancies. Typical patients for this disease are men between the age of 50 and 70 years, who had been consuming tobacco and alcohol for many years. During the last few years, a significant increase of women, older (> 80 years) and younger (< 40 years) people among the patients suffering from a floor of the mouth squamous cell carcinoma was noticeable. In contrast to the traditional etiology, they do not show the established risk factors. In vitro- experiments detected, that the estrogen 17-β-estradiol, the selective estrogen receptor modulator tamoxifen and the estrogen receptor antagonist ICI 182,780 (faslodex) significantly suppress adhesion and invasion of carcinoma cells. Additionally, they modulate the protein surface expression of integrins, which belong to the group of cell adhesion molecules. Especially integrins α6β1 and α6β4 play a pivotal role in carcinogenesis; they are fundamental in adhesion and migration processes and enable the tumor cell to survive under proapoptotic conditions. As a model of a progressing squamous cell carcinoma we used cell lines UM-SCC 14A, 14B and 14C in our experiments. They were established from recurrences of a T1N0M0-squamous cell carcinoma of the floor of the mouth after surgical resection, radiation and chemotherapy. In concentrations of 1 µM and 5 µM we applicated 17-β-estradiol, tamoxifen and ICI 182,780 (faslodex) to detect mRNA-expression modulations of integrin subunits α6, β1 and β4 by northern blot-analysis and quantitative real time polymerase chain reaction. In cell line UM-SCC 14B we found a significant suppression of α6- and β1-transcription under the influence of 17-β-estradiol and tamoxifen (1 µM and 5 µM). In cell line UM-SCC 14C we detected a significant increase of the β1-mRNA-expression under the influence of ICI 182,780 (faslodex). Thus, a reduction of α6β1- and α6β4-surface proteins would result in reduced adhesion, invasion and survival of the malignant cell. We conclude, that the use of estrogens and antiestrogens seems to be promising in the therapy of squamous cell carcinomas of the head and neck.