The Role of the Hippocampal GABAergic System in the Development of Posttraumatic Stress Disorder

Abstract

The present study shows that the changes in the 5-HT-dependent modulation of GABAergic inhibition of ventral dentate granule cells depend on the history of stress. More specifically, the decrease in 5-HT1A and 5-HT3 receptor-mediated modulation of inhibition after single stress recovered after a second stressful experience in adulthood along with severe behavioral alterations. The results show that the recovery of the 5-HTergic modulation of inhibition and the increase of anxiety-related behavior after combined stress are inversely related and suggest a key role of CCK+ basket cells for which an important role in the mediation of emotion has been proposed earlier (Freund, 2003). The findings indicate a compensatory mechanism through alterations in gene expression and GABA release modulation after single-stress that is attenuated upon combined juvenile and adult stress, in accordance with the ‘two-hit hypothesis’ of PTSD (Cohen et al, 2006). Future studies will have to determine if the changes in 5-HT-dependent modulation of inhibition after juvenile stress support the behavioral resilience in these animals.

Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Änderungen in der serotonergen Modulation der GABAergen Hemmung von Körnerzellen des ventralen Gyrus dentatus von der Anzahl und dem Zeitpunkt von Stressoren in der Vorgeschichte abhängig sind: Es zeigte sich, dass die nach singulärem Stress verringerte 5-HT1A und 5-HT3 Rezeptor-vermittelte Modulation der Inhibition sich nach wiederkehrendem Stress im Erwachsenenalter regenerierte. Dieser Befund ging mit deutlichen Verhaltensänderungen einher. Die Ergebnisse zeigen somit ein inverses Verhältnis zwischen der Wiederherstellung der serotonergen Modulation der Inhibition und dem gesteigerten Angstverhalten nach kombiniertem Stress. CCK+ Korbzellen, welchen eine wesentliche Rolle bei der Vermittlung von emotionalen Zuständen zugesprochen worden ist (Freund, 2003), scheinen hier eine Schlüsselfunktion einzunehmen. Die Befunde lassen auf einen kompensatorischen Mechanismus mittels veränderter Genexpression und Modulation der GABA Freisetzung nach singulärem Stress schließen, welcher nach der Kombination von juvenilem und adultem Stress unterdrückt ist. Diese Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit der ‘two-hit hypothesis’ der PTSD (Cohen et al, 2006). Die Frage, ob diese Veränderungen der serotonergen Modulation der Inhibition nach juvenilem Stress die verhaltensrelevante Belastbarkeit in diesen Tieren fördern, bleibt in zukünftigen Studien zu klären.