The dose-dependent effect of bone morphogenetic protein 2 on spinal fusion status and adverse effects in right-lateral lumbar interbody fusion in the sheep model: a comparative CT-morphological evaluation

Abstract

This thesis was initiated subsequent to a previous clinical study in which rhBMP-2 was used “off-label” for posterior lumbar interbody fusion. In the present study, bone resorption at the endplates was observed 3 months after surgery and was associated with a coupled action of osteoblasts and osteoclasts triggered by the growth factor. It was suggested that the resorptive defects risk other adverse effects. It was therefore the aim of this thesis to suggest a protocol to systematically analyze computed tomography images for the fusion status and adverse effects after right- lateral lumbar interbody fusion in a sheep model. Additionally, the dose -/concentration-dependent effect of rhBMP-2 on fusion status and incidence of adverse side effects compared to intraindividual controls was analyzed. Thirty-six Merino sheep underwent right-lateral lumbar interbody fusion at L1-L2 and L3- L4 either with the addition of a PEEK (polyetheretherketone) cage which was filled either with one of four different concentrations/doses of rhBMP-2 in the intervention groups (group 1: 0.5 mg/mL, 0.5 mg; group 2: 1.0 mg/mL, 1.0 mg; group 3: 2.0 mg/ml, 2.0 mg; pilot study group: 4.0 mg/mL, 4 mg) or with an ACS (absorbable collagen sponge) only or left empty in the control group. A pedicle-screw system was attached at all surgical levels. Thin-cut CT images were taken directly postoperatively, after 3 months, after 6 months and after 12 months to assess fusion status and adverse effects. In comparison with the control group, rhBMP-2 groups showed a higher CT- morphological fusion rate but also a higher incidence of adverse effects. Four cases of severe bone resorption at the endplates were observed in the intervention groups. Overzealous bone growth was frequently present mainly at the right-lateral side (site of surgical access) of the vertebral body. The cage design was probably unfavorable because many cages migrated, even in the control group. In conclusion, in this animal model the application of rhBMP-2 in four different concentrations/doses showed superior fusion results in comparison to the control group but was also associated with a higher incidence of partly tremendous complications. None of the doses/concentrations used was found to completely eliminate the risk for adverse effects.

Diese Studie entstand im Anschluss an eine klinische Studie, in der rhBMP-2 “off-label” für posteriore lumbale Wirbelkörperfusion (PLIF) angewendet wurde. In den Computertomographie-Bildern 3 Monate postoperativ zeigte sich Knochenresorption an den Wirbelkörperdeckplatten. Es wurde vermutet, dass die Knochenresorption aufgrund einer gekoppelten Aktivität von Osteoklasten und Osteoblasten, getriggert durch rhBMP-2, auftrat. Außerdem wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Knochenresorption zu anderen nachteiligen Auswirkungen führen könnte. Das Ziel dieser Studie war es daher systematisch den Dosis -/Konzentrations-abhängigen Einfluss von rhBMP-2 auf das Fusionsergebnis sowie mögliche nachteilige Auswirkungen nach rechts-lateraler lumbaler Wirbelkörperfusion auf Feinschicht-CT-Bildern zu analysieren. 36 Merino-Schafe wurden einer rechts-lateralen lumbalen Wirbelkörperfusion in Höhe L1-L2 und L3-L4 unterzogen. Sowohl im Kontroll- als auch im Versuchssegment wurde ein PEEK Cage implantiert. In den Versuchssegmenten wurde der Kollagenschwamm mit einer von vier Konzentrationen/Dosen von rhBMP-2 (Gruppe 1: 0.5 mg/ml, 0.5 mg; Gruppe 2: 1.0 mg/ml, 1.0 mg; Gruppe 3: 2.0 mg/ml, 2.0 mg; Pilotstudie: 4.0 mg/ml, 4 mg) gefüllt. Im Kontrollsegment blieb dieser entweder leer oder wurde mit einem Kollagenschwamm gefüllt. Ein dorsales Schrauben-Stab-System wurde in allen Operationssegmenten implantiert. Feinschicht-CT-Bilder wurden direkt postoperativ sowie 3 Monate, 6 Monate und 12 Monate nach dem Eingriff angefertigt, um den Fusionsstatus und mögliche nachteilige Auswirkungen von rhBMP-2 zu beurteilen. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich in den Versuchssegmenten eine höhere Anzahl CT-morphologischer Fusionen, jedoch einhergehend mit einer höheren Inzidenz von nachteiligen Auswirkungen. In jeweils zwei Segmenten der Gruppe 1 und Gruppe 3 wurden erhebliche Knochenresorption an den Deckplatten und ektope Knochenbildung, vor allem an der rechts-lateralen Seite des Wirbelkörpers (operativer Zugang) beobachtet. Es zeigte sich, dass die Cage-Form ungünstig war, denn viele Cages wanderten, selbst in der Kontrollgruppe. Insgesamt zeigten sich in den rhBMP-2 Gruppen bessere Fusionsergebnisse verglichen mit der Kontrollgruppe. Jedoch zeigten sich in dieser Gruppe auch teils schwerwiegende nachteilige Auswirkungen. Mit der niedrigsten Dosierung von 0.5 mg/ml konnten gute Fusionsergebnisse bei reduzierter Anzahl von nachteiligen Auswirkungen erreicht werden. Zusammenfassend konnten durch keine der verwendeten Konzentrationen/ Dosierungen von rhBMP-2 nachteilige Auswirkungen gänzlich vermieden werden.