Untersuchung des Wirkungsmechanismuses des neu identifizierten gemischten Dinukleosidpolyphosphats Uridin-Adenosin-Tetraphosphat (UP4A) auf das renale Gefäßsystem

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit sollten in Versuchen an der isoliert perfundierten Rattenniere die Wirkung des neuartig entdeckten, im Endothel gebildeten purin- und pyrimidinhaltigen Dinukleotids UP4A auf das Gefäßsystem untersucht und die Rezeptoren, welche diese Effekte vermitteln, identifiziert werden. In den durchgeführten Versuchen löste UP4A als potenter Vasokonstriktor einen signifikanten Anstieg des MPD aus. Daraufhin konnte unter Einsatz von α,β-meATP, dem stärksten bekannten P2X-Rezeptoragonisten, und den P2X1/P2X3-Rezeptorantagonisten TNP-ATP und NFO23 nachgewiesen werden, dass UP4A einen Großteil seiner Wirkung über den auf der glatten Gefäßmuskulatur exprimierten P2X1-Rezeptorsubtyp vermitttelt. Mit Hilfe des spezifischen P2Y1-Rezeptorantagonisten MRS2179, RB2 (in einer Konzentration von 10 µmol/l Antagonist am P2Y4- und P2Y6- Rezeptorsubtypen) und dem P2X1-, P2Y1-, P2Y2- und P2Y6- Rezeptorantagonist Suramin konnte in einem nächsten Schritt gezeigt werden, dass UP4A in geringerem Ausmaße auch über den P2Y2-Rezeptorsubtyp wirkt. Die vorliegende Arbeit lieferte also Ergebnisse, welche belegten, dass UP4A als EDCF eine entscheidende Rolle in der vaskulären Tonusregulation spielt und über die purinergen Rezeptorsubtypen P2X1 und P2Y2 wirkt.

The following dissertation examines the effects of the newly identified endothelium-derived mixed dinucleotide UP4A on the vascular system, as revealed through a series of experiments which were conducted on the isolated perfundated rat kidney. Additionally, this dissertation covers the identification of receptors which mediate such effects. Through experimentation, it has been shown that UP4A as an effective vasoconstrictor causes a significant increase of the mean perfusion pressure. Under assignment of α,β -meATP, the strongest P2X-receptor known so far and the P2X1/P2X3-receptorantagonists TNP-ATP and NFO23 it was possible to verify, that UP4A mediates a main part of its effects by the P2X1-receptorsubtype, which is expressed on the smooth vascular musculature. By dint of the specific P2Y1-receptorantagonists MRS2179, RB (in a concentration of 10 µmol/l Antagonist on the P2Y4- and P2Y6-receptorsubtype) and Suramin, antagonist of the P2X1-, P2Y1-, P2Y2- and P2Y6-receptor it was shown in a next step that UP4A in a lower dimension mediates its effect through the P2Y2-receptorsubtype. In summary, within this dissertation it has been shown that UP4A as EDCF plays a decisive role in the regulation of the vascular tonus and mediates its effects through the purinerg receptorsubtypes P2X1 and P2Y2.