Die Bedeutung des XbaI – Polymorphismus des GLUT1 - Glukosetransporters für das fetale Wachstum und den Glukosestoffwechsel

Abstract

Herz-Kreislauferkrankungen stellen nach wie vor in der industrialisierten Welt die Haupttodesursache dar. Heute weiß man anhand epidemiologischer Studien, dass auch ein niedriges Geburtsgewicht ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit im Erwachsenenalter darstellt. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Genmutationen bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen. Während David Barker mit seiner fetalen Ursprungshypothese postuliert, dass durch epigenetische Faktoren eine Adaptation fetaler Organe und Gewebe hervorgerufen wird, welche im Erwachsenenalter zu einer erhöhten Sterblichkeit an kardiovaskulären Erkrankungen führt, stellt die fetale Insulinhypothese durch Hattersley und Tooke einen alternativen Erklärungsansatz dar. Sie sehen sowohl in einem geringen Geburtsgewicht als auch in einem Diabetes mellitus bzw. einer KHK phänotypische Ausprägungen ein und desselben Genotyps. Dieser ist eine durch Mutation herbeigeführte Insulinresistenz. Das Ziel, welches wir mit dieser Arbeit verfolgten, war herauszufinden, ob sich der XbaI-Polymorphismus des GLUT1-Glukosetransporters in Abhängigkeit vom Totalen Glykosylierten Hämoglobin (TGH) auf das Geburtsgewicht und damit das intrauterine Wachstum auswirkt und für die Entstehung einer genetisch determinierten Insulinresistenz verantwortlich sein kann. In der Vergangenheit wurde der XbaI-Polymorphismus bereits mehrfach mit der Entstehung einer pathologischen Glukosetoleranz und einem Diabetes mellitus in Zusammenhang gebracht. Der XbaI-Polymorphismus besteht aus zwei Allelen und ist auf dem zweiten Intron, ungefähr 4,5 kbp aufwärts des dritten Exons auf dem Chromosom 1p31.3-p35 des GLUT1-Gens lokalisiert. Dabei handelt es sich um eine Punktmutation, bei der in der mutanten Form ein Austausch von Guanin gegen Thymin stattfindet und dadurch die Schnittstelle aufgehoben wird. Der homozygote AA-Genotyp stellt die mutante Form dar. Wir führten dazu bei 1034 Mutter-Kind-Paaren eine Genotypisierung durch und bestimmten für alle Mütter und Kinder das Totale Glykosylierte Hämoglobin, welches ähnlich dem HbA1c bei Erwachsenen die durchschnittliche Blutglukosekonzentration der letzten Wochen reflektiert. Die ebenfalls erhobenen phänotypischen Merkmale wurden in Bezug auf den Genotyp miteinander verglichen. Unsere Analysen ergaben, dass es interessanterweise bei Kindern, die das polymorphe A-Allel des GLUT1-Glukosetransporters tragen, zu einem hochsignifikanten Abfall des Geburtsgewichts mit steigenden fetalen TGH-Werten kommt, während sich das Geburtsgewicht bei Neugeborenen mit homozygoten BB-Wildtyp nahezu unabhängig vom kindlichen Totalen Glykosylierten Hämoglobin darstellt. Fetales TGH stellt dabei einen Surrogat-Parameter für die fetale Glykämie dar und reflektiert hierbei unter Umständen eine bereits bestehende Insulinresistenz. Ursache für den hochsignifikanten Abfall des Geburtsgewichts mit steigenden fetalen TGH-Werten für das A-Allel des GLUT1-Transporters könnte eine bereits in utero bestehende verminderte Insulinsekretion und/oder Insulinresistenz sein. Unsere ermittelten Daten geben damit Hinweise, dass eine genetisch determinierte Verknüpfung zwischen dem pränatalen Wachstum und der postnatalen Sensitivität für Insulin existiert und bereits zum Zeitpunkt der Geburt nachweisbar ist, wobei dem XbaI- Polymorphismus des GLUT1-Glukosetransporter eine maßgebliche Rolle zuzukommen scheint. Um unsere Thesen zu untermauern und die genaue Rolle des Xba-Polymorphismus in Bezug auf die neu entdeckten Korrelationen weiter zu erforschen, sind weitere Studien erforderlich.

Cardiovascular diseases are the major cause of death in western industrialized countries. It is known, that low birth weight is an independent risk factor for glucose intolerance and type 2 diabetes mellitus, as well as other cardiovascular diseases in later life. Barker and Bagby’s developmental origins hypothesis postulates that tissues are permanently influenced by the intrauterine environment, whereas Hattersley and Tooke proposed that low birth weight, insulin resistance and diabetes mellitus in later life might all be phenotypes of the same insulin-resistant genotype. Actually it remains unclear whether the association between low birth weight and type 2 diabetes mellitus in adulthood has its origin in utero or whether it develops later in life depending on predisposition and exogenous factors. There are indications that gene mutations play an important role in the development of cardiovascular diseases. The aim of this study was to investigate the role of the XbaI GLUT1 gene polymorphism for the fetal growth and the glucose metabolism. Many studies have examined the XbaI GLUT1 gene polymorphism in the last years and found significant associations between the XbaI GLUT1 gene polymorphism and type 2 diabetes mellitus in adults in different populations and ethnic groups. The XbaI polymorphism consists of two alleles and is located in the second intron of the GLUT1 gene, approximately 4.5 kbp upstream of exon 3. The polymorphism consists of a guanine (G) being transversed to a thymine (T), which results in the XbaI recognition site being abolished. To investigate the role of the XbaI GLUT1 gene polymorphism for the fetal growth and the glucose metabolism we performed a prospective epidemiological study. Total glycosylated haemoglobin (TGH) was quantified at delivery in 1034 mother/child pairs, reflecting the average blood glucose level of the last weeks. Genotyping for the XbaI polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR)-based protocols using the previously reported primer sequences and restriction of the PCR product with the XbaI enzyme. Multivariable regression analysis considering gestational age at delivery, the child’s sex, maternal body mass index, and smoking during pregnancy revealed that newborns, which are homozygosis for the A-allele, offered a significant decrease of birth weight with increasing fetal total glycosylated haemoglobin. In contrast, newborns with homozygosis for the B-allele revealed no association between birth weight and fetal total glycosylated haemoglobin. Fetal total glycosylated haemoglobin was quantified as a surrogate of fetal glycaemia, which possibly reflects insulin resistance. Similar to the monitoring of glycosylated haemoglobin in diabetic adults, our approach assumes that increased insulin resistance in utero elevates fetal blood glucose concentrations and consequently the percentage of TGH. Maybe the reason for the significant inverse association between birth weight and fetal total glycosylated haemoglobin in newborns with homozygosis for the A-allele is a reduced fetal insulin secretion and/or insulin sensitivity, which already is present in utero. In summary, our data suggest that the XbaI GLUT1 gene polymorphism plays an important role concerning the genetic determine linkage between prenatal growth and postnatal sensitivity to insulin.