Grundlegende Untersuchungen zur Arzneistoffinkorporation, -freisetzung und Struktur von SLN und NLC

Abstract

Lipidnanopartikel bilden seit etwa 10 Jahren eine Alternative zu traditionellen, kolloidalen Arzneistoffträgern wie O/W-Nanoemulsionen, Liposomen und Polymer-Nanopartikeln. Aufgrund ihrer festen Matrix können sie inkorporierte Wirkstoffe schützen und erlauben eine Modulation des Freisetzungsprofils. Die zunächst entwickelten solid lipid nanoparticles (=SLN) zeigen jedoch häufig eine geringe Beladungskapazität und Arzneistoffausschluß während der Lagerung, was hauptsächlich in der Kristallstruktur und Polymorphie der Lipide begründet ist. Auch physikalische Instabilitäten werden mit auftretenden Modifikationsumwandlungen in Zusammenhang gebracht. Durch gezielte Störung des Kristallgitters sollen die genannten Probleme umgangen werden. Dieses Konzept wird bei der Entwicklung nanostrukturierter Lipidcarrier (= NLC) durch Zumischen von flüssigen Lipidkomponenten verfolgt. Die in der heterogenen Lipidmatrix entstehenden Gitterfehlstellen oder Öl- Nanokompartimente sollen eine dauerhafte Wirkstoffinkorporation gewährleisten. Ziel der vorliegenden Arbeit war ein kritischer Vergleich der beschriebenen Lipidpartikel SLN und NLC. Untersucht wurden sowohl arzneistofffreie als auch mit dem Immunsuppressivum Cyclosporin A beladene Formulierungen in Form der flüssigen Dispersionen, der nach deren Einarbeitung erhaltenen O/W-Cremes und schließlich der durch Aufkonzentrierung der Lipidphase gewonnenen halbfesten Systeme. Besondere Beachtung wurde grundlegenden, systematischen Untersuchungen des Einflusses der Kristallstruktur auf die Parameter Stabilität, Arzneistoffinkorporation und -freisetzung geschenkt. Durch Trocknungsexperimente wurde untersucht, ob durch Induktion einer Modifikationsumwandlung der festen Lipide bei Applikation, übersättigte Cremesysteme mit erhöhter Freisetzungs- und Permeationsrate erzeugt werden können. Zusammenfassend konnte festgestellt werden, daß NLC dem an sie gestellten Anspruch einer gegenüber SLN erhöhten Beladungskapazität auch bezüglich Cyclosporin A gerecht wurden. Eine Steigerung der Langzeitstabilität war unter dem Gesichtspunkt der Arzneistoffinkorporation ebenfalls gegeben, hinsichtlich Partikelaggregation oder polymorphen Transformationen der Lipidmatrix war dagegen durch die zusätzliche Ölfraktion kein genereller Vorteil erkennbar. Durch Einarbeitung von NLC in gesättigte O/W-Cremes konnten erstmalig lagerstabile Formulierungen mit einer Freisetzungsrate erzeugt werden, die auf eine hohe thermodynamische Aktivität des Wirkstoffes schließen läßt. Weiterführende Haupenetrationsstudien erscheinen vielversprechend. Es konnten außerdem hochkonzentrierte, halbfeste SLN- und NLC-Systeme auf Basis heterogener Triglyceridgemische hergestellt und charakterisiert werden. Eine langfristige Inkorporation des Modellarzneistoffes war möglich, dessen Freisetzung erfolgte gegenüber entsprechenden Nanoemulsionen verzögert. Diese entwickelten Formulierungen stellen folglich einen geeigneten Carrier für solche Arzneistoffe dar, die eine Depotwirkung auf der Hautoberfläche oder in den oberen Hautschichten entfalten sollen.

For more than 10 years lipid nanoparticles are discussed to be an alternative to traditional colloidal drug carriers like o/w-nanoemulsions, liposomes and polymer nanoparticles. Because of their solid matrix they can protect the incorporated drug and allow modulation of the release profile. The first generation of these carriers, called solid lipid nanoparticles (SLN), however, often show the disadvantage of a low loading capacity and drug expulsion during storage, which is mainly due to the lipids' crystal structure and polymorphism. Physical instabilities are also linked to polymorphic transitions. Partial destruction of the crystal lattice is supposed to solve these problems. The development of the nanostructured lipid carriers (=NLC) is based on this concept. A liquid lipid is admixed thus leading to a heterogeneous solid lipid matrix with imperfections or even oil-nanocompartments. These are supposed to guarantee long-term drug incorporation. Aim of this study was a critical comparison of the described lipid particles SLN and NLC. Drug-free particles as well as particles loaded with the immunosuppressant Cyclosporin A were analyzed as liquid dispersions, after incorporation in o/w-creams and as highly concentrated semisolid dispersions. Most attention was paid to the detailed and systematic investigation of the crystal structure's influence on stability, drug incorporation and drug release. It was another aim to find out, e. g. by drying experiments, if it is possible to induce polymorphic changes of the lipid matrix when applying the formulations, thus leading to supersaturation and higher drug release and permeation.

As a conclusion of this work it could be stated that NLC indeed showed a higher loading capacity for the model drug Cyclosporin A than SLN. Moreover long-term stability was improved concerning the parameter drug incorporation. Regarding particle aggregation or polymorphic transitions, however, no general advantage of the oil-loaded particles could be detected. By admixing the particle dispersions to o/w-creams which were already saturated with the drug it was possible to generate long-term stable formulations with an increased thermodynamic activity of the drug and a much higher drug-release than traditional creams. Skin penetration studies appear to be promising. It was also possible to create and characterize highly concentrated, semisolid SLN- and NLC-systems based on mixtures of heterogeneous triglycerides. Long- term incorporation of the model drug could be achieved. Drug release was slower compared to a nanoemulsion. These formulations could therefore be considered as suitable carriers for drugs, which are supposed to be effective on the surface or in the upper layers of the skin.