Isolierung, Identifizierung und Charakterisierung neuer Biomarker und Mediatoren im Rahmen der Niereninsuffizienz und kardiovaskulären Erkrankungen

Abstract

Die chronische Niereninsuffizienz betrifft weltweit ca. 1,5 Millionen Patienten. Bei zunehmender Lebenserwartung wird die Anzahl der niereninsuffizienten Patienten zukünftig weiter ansteigen. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind dabei gleichzeitig Ursache und Folge der chronischen Niereninsuffizienz. Im Besonderen die arterielle Hypertonie ist für die Progression der Niereninsuffizienz bedeutsam. Über 25% der Gesamtbevölkerung und mehr als 50% der über fünfzigjährigen Bevölkerung der industrialisierten Ländern leiden an kardiovaskulären Erkrankungen. Bislang sind jedoch letztendlich die Ursachen der kardiovaskulären Erkrankungen, wie der arteriellen Hypertonie und der chronischen Niereninsuffizienz weitestgehend noch ungeklärt. Vor diesem Hintergrund kommt der Isolierung, Identifizierung und Charakterisierung der Mediatoren, die ursächlich an der Entstehung der chronischen Niereninsuffizienz und den kardiovaskulären Erkrankungen beteiligt sind, eine große Bedeutung zu. Die hier vorgelegte Arbeit soll einen Beitrag dazu leisten, die Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz und Hypertonie zu klären, indem sie die in den letzten Jahren verbesserten chromatographischen und massenspektrometrischen Methoden zur Isolierung und Identifizierung von Biomolekülen einsetzt. Die gegenwärtig zur Verfügung stehen Methoden bieten erstmalig die Möglichkeit, die betreffenden Biomoleküle zu isolieren, zu identifizieren und hierdurch die zugrunde liegenden Pathomechanismen aufzuklären. Durch den gezielten Einsatz dieser Techniken konnte im Rahmen der Arbeit gezeigt werden, dass den Dinukleosid- polyphosphaten Up4A, Ap5A und Ap6A sowie bisher unbekannten angiotensin- ähnlichen Peptiden einen Funktion in der Genese der chronischen Niereninsuffizienz und kardiovaskulärer Erkrankungen zukommt. Weiterhin konnte im Rahmen der Arbeit ein bisher unbekanntes, lokales RAS-System beschrieben werden. Insgesamt sollen die im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen vasoregulatorisch-wirksamen beziehungsweise wachstumstimulierende Mediatoren zur Vervollständigung des komplexen Bildes der Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz sowie kardiovaskulären Erkrankungen insgesamt auf molekularer Ebene beitragen. Diese Kenntnisse sollen zukünftig bei der Etablierung neuer therapeutischer Ansätze der chronischen Niereninsuffizienz bzw. kardiovaskulärer Erkrankungen einen Beitrag leisten.

Chronic renal failure affects about 1.5 million patients worldwide. The increasing life expectancy will increase the number of patients suffering from renal failure. About 25% of general population and more than 50% of the population with an age above fifty years in industrialized countries suffer from cardiovascular diseases. Cardiovascular diseases are both cause and consequence of chronic renal failure. In particular, arterial hypertension is responsible for the progression of renal failure. However, the causes of cardiovascular diseases (arterial hypertension and chronic renal failure) even in large parts are unknown until now. Hence, the isolation, identification and characterization of underlying mediators of development of chronic renal failure and cardiovascular diseases are essential for the clarification of the pathophysiology. Therefore, the presented habilitation treatise is focused on the isolation and identification of mediators involved in genesis and/or progression of renal failure and cardiovascular diseases by using chromatographic and mass-spectrometric methodologies improved in the recent years. These methodologies offer first time the feasibility to isolate and identify the relevant mediators and to elucidate the underlying pathomechanisms. Through the targeted use of new techniques as part of this work could be shown that the dinucleoside polyphosphates. In the context of this habilitation treatise, the dinucleoside polyphosphates Up4A, Ap5A, and Ap6A as well as the angiotensin peptides “Ang A” and “Angioprotectin” were identified and characterized as mediators involved in the genesis and/or progression of renal failure and cardiovascular diseases. In addition, a local RAS system was identified. In conclusion, this habilitation treatise new biomarkers and mediators of renal failure and cardiovascular disease were identified and characterized. The overall impact of these biomarkers and mediators has to be analyzed within large epidemiological studies in the following.