Untersuchung zur Bedeutung von Biomarkern des Knochen- und Knorpelstoffwechsels und der Angiogenese bei Patienten mit Spondyloarthritiden

Abstract

Serumbiomarker finden zunehmend Verwendung, um Krankheitsaktivität, Pathophysiologie und Prognose unterschiedlicher Arthritisformen inklusive der SpA besser zu verstehen. Wesentliche Prozesse des Krankheitsbilds der SpA sind Entzündung, Knochen- und Knorpeluntergang und Knochenneubildung. Mit der Einführung der TNF-Blocker wurde die Therapie der SpA revolutioniert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, bei axialen SpA-Patienten mit Hilfe von Biomarkern Entzündung, Knochen- und Knorpeluntergang und Knochenneubildung und die Beeinflussung dieser Prozesse durch die TNF-Blocker-Therapie zu untersuchen. Dazu erfolgte die Untersuchung von einer TNF-Blocker naiven und einer TNF-Blocker therapierten Kohorte axialer SpA Patienten. Die Kohorte der TNF-Blocker naiven Patienten wurde zum Ausgangszeitpunkt, nach einem Jahr und nach 2 Jahren klinisch untersucht und es erfolgte eine Blutentnahme. Es wurden der BASDAI, CRP, BSG und die Konzentration der Biomarker BAP (n=71), OC (n=33), MMP-3 (n=71), PYD (n=51), und VEGF (n=50) bestimmt. Die zweite Kohorte setzte sich aus 34 axialen SpA Patienten (22 AS und 12 nr-axSpA) zusammen. Die Patienten dieser Kohorte erhielten alle zwei Wochen 40mg Adalimumab subkutan. Zum Ausgangzeitpunkt, nach 12 und 36-52 Wochen wurden der BASDAI, CRP, BSG und die Konzentration der Biomarker BAP, MMP-3, PYD, VEGF und sICAM-1 bestimmt. Bei den TNF-Blocker naiven Patienten konnte lediglich eine signifikante Abnahme der OC-Serumkonzentration nach einem Jahr beobachtet werden (p=0,007). Die weiteren Biomarker wiesen keine Veränderung im Untersuchungszeitraum auf. VEGF zeigte zu allen Zeitpunkten Korrelationen mit BASDAI, CRP und BSG. Die TNF-Blocker behandelten Patienten zeigten eine signifikante Abnahme von MMP-3 (p=0,004), PYD (p=0,014), VEGF (p<0,001) und sICAM-1 (p=0,046) und eine signifikante Zunahme der BAP-Serumkonzentrationen (p<0,001). Die Abnahme von MMP-3 und VEGF korrelierten mit der Abnahme von CRP (MMP-3: r=0,454 p=0,009 und VEGF: r=0,498 p=0,004). Die Konzentrationsänderungen der Biomarker MMP-3 und BAP korrelierten negativ (r=-0,398 p=0,020) und die VEGF und sICAM-1 positiv (r=0,445 p=0,009) miteinander. Bei der getrennten Betrachtung der beiden Untergruppen AS und nr-axSpA zeigte sich unter TNFα-Blocker Therapie unterschiedliches Verhalten in Bezug auf die Biomarker des Knochen- und Knorpelstoffwechsels, jedoch nicht bei den Parametern für Entzündung und Angiogenese. Non-Responder der TNF-Blocker-Therapie wiesen zum Ausgangszeitpunkt signifikant niedrigere MMP-3-Serumkonzentration auf (p=0,004). Es lässt sich somit zusammenfassen, dass es unter TNF-Blocker- Therapie zu einem deutlichen Rückgang der Biomarker für Entzündung kam, sowohl bei Patienten mit einer AS als auch bei Patienten mit einer nr-axSpA. Darüber hinaus konnte eine Verlagerung des Knochen- und Knorpelstoffwechsels von katabolen zu anabolen Prozessen dokumentiert werden, welcher überwiegend von den Patienten mit einer manifesten AS getragen wurde. Bei den Patienten mit nr-axSpA war diese Verschiebung nicht eindeutig nachzuvollziehen, was eventuell auf einen noch weitgehend intakten Knochen- und Knorpelstoffwechsel vor Therapiebeginn zurück zu führen ist. Die Korrelation zwischen dem Rückgang des Abbauparameters MMP-3 und der Zunahme des Knochenaufbauparameters BAP unter TNF-Blocker-Therapie deutet die Prozesse des Knochen- und Knorpelabbaus sowie des Knochenaufbaus eng miteinander verbunden sind. VEGF und MMP-3 scheinen viel versprechend als Biomarker für den Entzündungsrückgang unter TNFa-Blocker-Therapie zu sein. Zusätzlich könnte MMP-3 möglicherweise als prädiktiver Marker des Therapieerfolges vor Therapiebeginn dienen. Die wesentlichen Ergebnisse der vorliegenden Arbeit wurden in einem Manuskript in „Arthritis Research and Therapy“ publiziert .

Serum biomarkers are increasingly used for the better understanding of disease activity, pathophysiology and prognosis of different kinds of arthritis, including Spondyloarthritis (SpA). The principle processes involved in the SpA are inflammation, bone and cartilage destruction and new bone formation. The introduction of anti-Tumor necrosis factor α (TNFα) agents revolutionised the treatment of SpAs. In order to study the processes of inflammation, bone and cartilage destruction and new bone formation and the influence of anti-TNFα agents, different biomarkers were measured. A TNFα-blocker-native and a TNFα- blocker treated group of axial SpA patients were investigated. The TNFα- blocker-native ankylosing spondylitis (AS) patients were investigated for serum levels of bone specific alkaline phosphatase (BAP) (n=71), osteocalcin (OC) (n=33), metalloproteinase-3 (MMP-3) (n=71), pyridinoline (PYD) (n=51) and vascular endothelial growth factor (VEGF) (n=50) at baseline, after 1 and 2 years. In addition the bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI), c-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) were taken at all time points. The TNFα-blocker treated group consisted of 34 axial SpA patients (22 AS and 12 non-radiographic axial SpA (nr-axSpA)). They received every second week 40mg Adalimumab subcutaneously. At baseline, after 12 and 36-52 weeks the BASDAI and CRP were taken and the concentrations of the biomarkers BAP, MMP-3, PYD, soluble intercellular adhesion molecule (sICAM)-1 and VEGF were measured. The TNFα-blocker-native AS patients showed a significant decrease in the concentration of OC after one year (p=0.007). The other Biomarkers did not change over the period. VEGF correlated with BASDAI, CRP and ESR at all time points. TNFα-blocker treated group showed a significant decrease in MMP-3 (p=0.004), PYD (p=0.014), VEGF (p<0.001) and sICAM-1 (p=0.046) and a significant increase in BAP (p<0.001). The decrease in MMP-3 and VEGF correlated significantly with the decrease in CRP (MMP-3: r=0.454 p=0.009 und VEGF: r=0.498 p=0.004). The changes of the concentrations of the biomarkers MMP-3 and BAP correlated negatively (r=-0.398 p=0.020) and the ones of VEGF and sICAM-1 positively (r=0.445 p=0.009). The biomarker of bone and cartilage metabolism showed a different reaction after the anti-TNFα treatment in the two subgroups AS and nr-axSpA, whereas no differences in the biomarkers of angiogenesis and inflammation were evident. Non-responder of the anti-TNFα treatment had significant lower baseline levels of MMP-3 (p=0.004). In conclusion, it can be said that the anti-TNFα treatment resulted in a significant decrease of biomarkers of angiogenesis an inflammation in patients with AS and nr-axSpA. In addition a switch from degradation of bone and cartilage tissue to anabolic mechanisms was observed mainly in the AS patients. This change was not as obvious in the patients with nr-axSpA. This might be due to their still widely uncompromised bone and cartilage metabolism. The negative correlations of the changes of parameter of bone and cartilage destruction MMP-3 with the changes of the parameter of bone formation BAP suggest a close relation of these two processes. VEGF and MMP-3 seem to be promising biomarkers for the decrease of inflammation under anti- TNFα treatment. Moreover MMP-3 might be a potential predictive biomarker for successful treatment. The essential results of this dissertation were published in „ Arthritis Research and Therapy“ .