Die Rolle des Ferroportins bei chronischer Hepatitis C

Abstract

Die chronische Hepatitis C (CHC) kann zu Leberzirrhose und Hepatozellulärem Karzinom führen. Interferon-basierte CHC-Therapien dauern nach derzeitigen Empfehlungen bis zu 72 Wochen, ihre Nebenwirkungen führen oft zur Einschränkung von Lebensqualität und Erwerbsfähigkeit. Therapieerfolgsraten betragen teils nicht mehr als 50 % und lassen sich u. U. erst Monate nach Therapieende beurteilen. Prädiktoren des Therapieansprechens helfen Ärzten bei der Beratung und Patienten bei der Entscheidung über Therapiefortführung oder –abbruch. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass hepatischer Eisenüberschuss den Krankheitsverlauf und das Therapieansprechen einer CHC verschlechtert. Diese Arbeit fragte, ob Ferroportin – der einzig bekannte Exporter intrazellulären Eisens – Polymorphismen aufweist, die Prädiktoren eines CHC-Therapieausgangs sein könnten. Eine Gruppe von 65 Probanden (15 HCV- negativ, 50 HCV-positiv) wurde per Sequenzanalyse auf Polymorphismen hin untersucht. Sequenziert wurden dabei alle Exone, an die Exone angrenzende Intronbereiche, die 5’- und die 3’-UTR. Elf Polymorphismen wurden gefunden, von denen fünf mittels Haplotypenanalyse als haplotypendeterminierend identifiziert wurden. Eine zweite, 200 CHC-Patienten umfassende Gruppe wurde auf das Vorhandensein dieser fünf Polymorphismen hin gescreent. Die Polymorphismen wurden anschließend auf Korrelation mit Surrogatparametern für klinisch relevanten Therapieerfolg hin getestet. Die verwendeten Surrogatparameter waren a) Serum-Viruslast unterhalb der unteren Nachweisgrenze und b) Serum-GPT innerhalb des Normbereiches. Beide Parameter wurden 12 Monate nach Therapieende bestimmt, um so viele Relapser wie möglich auszuschließen. Der vermutlich im Kernpromotor lokalisierte Polymorphismus c.1-310 CGG(7_9) wies eine signifikante Assoziation mit biochemischem Therapieansprechen auf (p=0,018; n=83) – folgende Reihenfolge der Therapieerfolgswahrscheinlichkeit andeutend: (CGG)7/7 < (CGG)7/8 < (CGG)8/8. Eine zweite Testung ergab, dass das Vorliegen des Allels (CGG)7 – egal ob homo- oder heterozygot – signifikant mit biochemischem Therapieversagen assoziiert war (p=0,023; n=83). Diese in Bezug auf biochemisches Therapieansprechen getroffenen Aussagen wurden in Bezug auf virales Ansprechen tendenziell bestätigt (n=70). Die Relevanz dieser hier erstbeschriebenen, statistisch signifikanten und pathophysiologisch plausiblen Korrelation zwischen Ferroportin c.1-310 CGG(7_9) und biochemischem Therapieansprechen Interferon-basierter CHC-Therapie muss in Folgestudien überprüft werden.

BACKGROUND: There is evidence that hepatocellular iron overload aggravates both the course of hepatitis C and its treatment response. Ferroportin is the only known exporter of intracellular iron. As yet there are no reports analyzing the role of ferroportin variants on the outcome of hepatitis C therapy. METHODS: Variants within the ferroportin-gene were identified using direct sequencing in 65 subjects (15 HCV-negative, 50 HCV-positive). Subsequently, a group of 200 additional HCV-patients, who had already undergone treatment and were taking part in a one-year-follow-up, were screened for selected polymorphisms. All patients received a combination of consensus-interferon and ribavirin during a period of 48 weeks. None of them had previously received interferon-based treatment. Correlation between polymorphisms and two surrogate outcome measures was tested by Fisher's exact test. The surrogate outcome measures used to determine therapeutic success were a) serum-viral-load below threshold of detectability and b) serum-GPT- levels within normal reference range. Both parameters were assessed 12 months after the end of treatment - thus excluding as many relapsers as possible. RESULTS: The analysis of the ferroportin-gene in the 65 subjects revealed eleven variants. The haplotypes constituted by them were found to be differentiated by five polymorphisms. Among them the 5’-UTR-polymorphism c.1-310 CGG(7_9) was shown to be significantly associated with biochemical response (n=70, p=0.013) – suggesting the following order of probability of therapeutic success: (CGG)7/7 < (CGG)7/8 < (CGG)8/8. More specifically: the presence of (CGG)7 (either heterozygous or homozygous) was significantly associated with biochemical treatment failure (n=70, p=0.018). The same tendencies in probability of therapeutic success were observed in the association of (CGG)7 to viral treatment response (n=60). CONSLUSION: The ferroportin-variant c.1-310 CGG(7_9) is significantly associated with biochemical response to interferon-ribavirin-combination-therapy of chronic hepatitis C. The presence of (CGG)7 either heterozygous or homozygous is significantly associated with biochemical treatment failure. The relevance of this biomarker has to be determined in confirming our observations in larger cohorts.