Die Rolle von Mastzellen und Mastzellproteasen bei traumatischen Läsionen des zentralen Nervensystems

Abstract

Traumatische Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen verheerende Erkrankungen dar mit der Gefahr irreversibler Schädigungen von motorischen, sensorischen und autonomen Funktionen. Bislang gibt es keine effektive Therapie für traumatische Verletzungen des Gehirns oder Rückenmarks und durch die Einflüsse glialer Zellen sowie einwandernder Entzündungszellen wird die Regenerationsfähigkeit des ZNS begrenzt. Sie erzeugen ein Milieu, das der Wiederherstellung von neuronalen Strukturen und Myelinscheiden weitgehend entgegenwirkt, zum Beispiel durch die Ausbildung einer Glianarbe. Mastzellen sind multifunktionale Effektorzellen des Immunsystems und insbesondere bekannt für die Rolle, die sie bei Allergien und Anaphylaxie spielen. Im Gegensatz zu anderen hämatopoetischen Zellen kommen sie im gesunden Gehirn und Rückenmark vor. In Modellen von Hirnischämie und Hirnblutungen wurden nachteilige Effekte von Mastzellen gezeigt, aber es gibt neuere Hinweise auf protektive Wirkungen von Mastzellen im Kontext traumatischer Hirnschädigungen. Wir haben in der vorliegenden Studie die Rolle von Mastzellen und zwei der wichtigsten Mastzellproteasen bei verschiedenen Mausmodellen traumatischer ZNS-Schädigung - der entorhinalen Kortexläsion (ECL) und der Sektion des Tractus corticospinalis als Modell der Rückenmarksläsion (SCI) - weiter untersucht. Mäuse mit einer Defizienz für die Mastzell-Carboxypeptidase A (CPA) zeigen, anders als Mastzell-defiziente Mäuse und Mäuse mit Defizienz für die Mastzell- Chymase-4 (mMCP-4) keine gesteigerte Entzündungsreaktion nach ECL. Im Kontext der SCI konnten wir zeigen, dass Mastzellen und insbesondere mMCP-4, jedoch nicht CPA wichtig sind für die Wiedererlangung motorischer Funktionen, gemessen mittels Rotarod und Basso Maus Skala, wenngleich sich dies nur bedingt in der inflammatorischen Reaktion im Gewebe widerspiegelt. Damit stützen unsere Daten die zunehmenden Hinweise auf eine essentielle Rolle von Mastzellen und insbesondere von mMCP-4 bei traumatischen Läsionen des ZNS, während die CPA in diesem Kontext unbedeutend scheint. Eine proinflammatorische Wirkung der Mastzellen scheint die klinischen Resultate zu verbessern. Daraus ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Ansätze über eine Beeinflussung der Aktivierung und Degranulation von Mastzellen. Letztlich wird diese Hypothese auch gestützt durch Beobachtungen in Mastzell- defizienten Mäusen, die mit Wildtyp-Mastzellen oder Mastzellen von Mastzellprotease-defizienten Mäusen rekonstituiert wurden, und die insgesamt eine unzureichende Repopulation des ZNS mit Mastzellen zeigen, sowie eine deutlich gesteigerte Mortalität.

Traumatic injuries of the central nervous system (CNS) are devastating diseases that hold the danger of irreversible locomotor, sensory, and autonomic dysfunction. To date, there are no effective therapies to treat traumatic brain or spinal cord injuries and the regenerative capacity of the CNS is limited by the influences of glial cells and invading inflammatory cells. They create an environment that largely counteracts the repair of neuronal structures and myelin sheaths, e.g. by the formation of a glial scar. Mast cells are multifunctional effector cells of the immune system, especially known for their role in allergy and anaphylaxis. In contrast to other cells of hematopoietic origin, they are present in the healthy brain and spinal cord. Detrimental effects of mast cells have been shown in models of brain ischemia and hemorrhage, but recent evidence suggests a protective role following traumatic brain injury. In the present study we aimed to further evaluate the role of mast cells and two major mast cell proteases in different mouse models of traumatic CNS injury - the entorhinal cortex injury (ECL) and the section of the corticospinal tract as a model of spinal cord injury (SCI). Mice deficient in mast cell carboxypeptidase A (CPA) do not show an increased inflammatory reaction following ECL, as it has before been observed in mast cell-deficient mice and mice deficient for mast cell chymase-4 (mMCP-4). In the context of SCI, we could demonstrate that mast cells, and especially mMCP-4, but not CPA are pivotal for the recovery of locomotor function measured by rotarod and the Basso mouse scale, although these cells only patially affect the inflammatory reaction in the tissue. Our data supports the increasing evidence of a crucial role of mast cells, and in particular mMCP-4, in traumatic brain injuries, whereas CPA seems to be irrelevant in this context. It hints at a proinflammatory effect of mast cells that has a positive impact on clinical outcome. Influencing the activation and degranulation of mast cells might therefore be a new therapeutic approach. In the end, this hypothesis is supported by our observations in mast cell- deficient mice that were reconstituted with wildtype mast cells or mast cells from different mast cell protease-deficient mouse strains which showed poor repopulation of the CNS and very high mortality rates.