Die Bedeutung von PPARγ im Fettgewebe für metabolische Effekte des Angiotensin Typ 1 Rezeptorantagonisten Telmisartan

Abstract

Das Metabolische Syndrom beschreibt ein Symptomenkomplex aus Bluthochdruck, abdominaler Adipositas, gestörter Glukosetoleranz, Insulinresistenz, atherogener Dyslipidämie, prothrombotischem und proinflammatorischem Allgemeinzustand. Gemeinsam erhöhen sie signifikant das Risiko für Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Der Peroxisom Proliferator-Aktivierte Rezeptor γ (PPARγ) ist ein nukleärer Transkriptionsfaktor mit zentralen Regulationsfunktionen im Lipid- und Glukosestoffwechsel und gilt als vielversprechendes Zielmolekül für potenzielle Therapien des Metabolischen Syndroms. Telmisartan ist ein Angiotensin Typ 1 Rezeptorantagonist mit partiellem PPARγ-Agonismus. Zudem wurden in zahlreichen Vorarbeiten diverse, pleiotrope Stoffwechseleffekte von Telmisartan beschrieben. Der hier zugrunde liegende, molekulare Mechanismus ist jedoch nicht eindeutig und wird immer wieder kontrovers diskutiert. Wir stellten somit die Arbeitshypothese, dass die pleiotropen, metabolisch positiven Effekte von Telmisartan primär durch die Aktivierung des fettgewebsspezifischen PPARγ erfolgen. Mit Hilfe der Cre/loxP-Technologie wurde somit ein funktionelles knockout Mausmodell ohne relevante Expression des fettgewebsspezifischen PPARγ gezüchtet. Die anschließenden Analysen der PPARγ-defizienten Mäuse zeigten eine Abschwächung der positiven metabolischen Effekte von Telmisartan und Pioglitazon, insbesondere auf den Glukosestoffwechsel und das Körpergewicht. Die downstream Regulation des GLUT4 Gens durch PPARγ trägt wesentlich zur systemischen Glukosetoleranz bei. Eine Behandlung der FKO-Mäuse mit Telmisartan führte zu keiner relevanten Expressionsänderung von GLUT4-mRNA. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit durch diese tierexperimentellen Daten gezeigt werden, dass der fettgewebsspezifische PPARγ für die metabolischen Effekte von Telmisartan eine wesentliche Rolle spielt.

The metabolic syndrome consists of hypertension, abdominal obesity, impaired glucose tolerance, insulin resistance, atherogenic dyslipidemia, prothrombotic and proinflammatory condition. The combination of these symptoms causes a significant risk for the incidence of diabetes mellitus, cardiovascular morbidity and mortality. The peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) is a nuclear transcription factor functioning primarily as the master regulator of lipid und glucose metabolism. PPARγ is being studied extensively as a potential target molecule for metabolic therapeutics. Telmisartan is an angiotensin type 1 receptor antagonist, but also has been shown to partially activate PPARγ. Numerous studies could show pleiotropic metabolic effects for Telmisartan. Its underlying mechanism is not yet completely understood and rather remains controversial. According to our hypothesis, Telmisartan’s pleiotropic, metabolic effects are mainly caused through the activation of PPARγ in adipose tissue. By the means of Cre/loxP-technology, we were able to create a functional knockout mouse model (FKO) without any relevant expression of PPARγ in adipose tissue. The following analyses of the PPARγ-deficient mice showed attenuation of the metabolic effects of Telmisartan and Pioglitazone, particularly in regard to glucose metabolism and body weight. The downstream regulation of the GLUT4 gene by PPARγ impacts significantly the systemic glucose tolerance. Treating FKO mice with Telmisartan did not affect the GLUT4-mRNA expression in a significant manner. In summary, the current data of this in vivo mouse study show that the adipose tissue specific PPARγ plays an important role for the metabolic effects of Telmisartan.