Immunmodulatorische Konzepte zur Prävention atopischer Erkrankungen

Abstract

Als „Epidemie des 21. Jahrhunderts“ und erhebliches Gesundheitsproblem der westlichen Industrienationen erfordern Erkrankungen des atopischen Formenkreises die Entwicklung innovativer Konzepte zur primären Prävention. Infolge der Fortschritte in der Aufklärung der genetischen und molekularen Mechanismen der allergischen Sensibilisierung werden immunmodulatorische Verfahren, die auf der Induktion natürlicher immunregulatorischer Mechanismen beruhen, zur primären Prävention allergischer Erkrankungen angestrebt. Gemeinsames Ziel dieser Konzepte ist, die Balance in der adaptiven Immunantwort gegen Allergene wieder herzustellen, um so ausschließlich symptomatische, sehr häufig unspezifische und entsprechend nebenwirkungsreiche Therapien durch spezifische, kurative Maßnahmen abzulösen. Die natürliche Exposition mit mikrobiellen Antigenen hat ebenso wie die Auseinandersetzung des Organismus mit bestimmten Infektionskrankheiten wahrscheinlich wesentlichen Anteil an der normalen Entwicklung des Immunsystems und damit auch an der Balance innerhalb des adaptiven Immunsystems zwischen der allergeninduzierten Th2-Immunantwort auf der einen und der Th1-Immunantwort bzw. regulatorischen T-Zellantwort auf der anderen Seite. Die vorliegenden Untersuchungen konnten in einem Mausmodell für die allergische Sensibilisierung und Atemwegsentzündung zeigen, dass die Exposition mit mikrobiellen Antigenen wie Influenzaviren, Diphtherie, Tetanus und Pertussis sowie LPSs die Entwicklung einer späteren allergischen Sensibilisierung und Atemwegsentzündung verhinderte, assoziiert mit der Suppression der allergenspezifischen Th2-Immunantwort in vitro. Die Stimulation des angeborenen Immunsystems mit diesen mikrobiellen Agentien vor Beginn einer Allergensensibilisierung führte zudem zur Entwicklung einer unspezifischen systemischen Th1-immunantwort, die die Suszeptibilität eines Organismus gegenüber der allergischen Sensibilisierung verringern und so die spätere Sensibilisierung gegen viele verschiedene Allergen verhindern könnte. Die repetitive Exposition mit einem Allergen über die Atemwege verhinderte durch Induktion einer mukosalen Toleranz die Entwicklung einer späteren allergischen Sensibilisierung und Atemwegsentzündung. Die gleichzeitige Exposition mit LPS über die Atemwege induzierte wiederum eine unspezifische Th1-Immunantwort, die mit einer verringerten Suszeptibilität für die Sensibilisierung gegen eine Vielzahl von Allergenen einhergehen könnte. Der Zeitpunkt des ersten Allergenkontaktes und damit der ersten Möglichkeit der allergischen Sensibilisierung sind derzeit noch nicht bekannt. Die pränatal beginnende Stimulation des angeborenen Immunsystems, wie in den vorliegenden Arbeiten mit LPS, erschien günstig, da die Entwicklung der Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, hier der LPS-Rezeptoren, zusätzlich induziert und so die Ansprechbarkeit des Organismus gegenüber LPS während der Entwicklung des Immunsystems erhöht wurde. Auf der Basis dieser tierexperimentellen Daten, die einen protektiven Effekt für die Stimulation insbesondere des sich entwickelnden Immunsystems mit mikrobiellen Antigenen gegen eine spätere allergische Sensibilisierung zeigten, wird derzeit an unserer Klinik im Rahmen einer prospektiven, doppelblind, mit Placebo kontrollierten Interventionsstudie bei Säuglingen mit atopisch vorbelasteten Eltern der mögliche präventive Effekt eines zwischen dem ersten und siebten Lebensmonat oral verabreichten Bakterienlysats aus apathogenen Escherichia coli- und Enterococcus faecalis-Stämmen auf die Entwicklung einer atopischen Dermatitis untersucht.

As a new “epidemic of the 21st Century” causing growing health problems particularly in industrialised countries, atopic diseases call for the development of innovative concepts for primary prevention. Atopic diseases are based on excessive T helper (Th)2 immune responses to commonly harmless environmental antigens. Key cytokines interleukin (IL-)4 and IL-13 induce immunoglobulin (Ig-)class switch in B-cells leading to excessive IgE production with subsequent mast cell activation and mediator release, and IL-5 contributes to development of eosinophilic inflammation and enhances mucus production of the airway epithelia. Allergen avoidance for primary prevention of allergy appeared not to be practical or sufficient, and present antiphlogistic therapies with antihistamines or steroids diminish symptoms transiently, but cause potentially side effects and are not curative. Thus, immune-modulation aims to promote naturally protective factors that keep the immunological balance to prevent the development of allergen sensitisation as first step of the “atopic march” in high risk children. Naturally protective factors arise mainly from “life style” and comprise exposure to food and microbial components as well as exposure to allergens themselves. Present data of a mouse model show consistently that exposures to microbial antigens such as influenza viruses, diphtheria, tetanus and pertussis as well as endotoxins prevented later allergen-mediated sensitisation and airway inflammatory responses, associated with suppression of allergen-specific Th2 immune responses in vitro. Further, stimulation of the innate immune system prior to allergen sensitisation resulted in unspecific systemic Th1 immune responses. Repetitive allergen airway exposures inhibited subsequent allergen-mediated sensitisation and airway inflammation by induction of mucosal tolerance. Simultaneous airway exposures to endotoxin induced again unspecific Th1-immune responses. Unspecific Th1-immune responses might decrease the individual susceptibility to allergen-induced sensitisation and prevent subsequent sensitisation against a variety of allergens. There is a wide discussion about the “window of opportunity” for allergen sensitisation as first step of the “atopic march” and therefore for initiation of primary prevention procedures. Our animal model showed evidently that prevention against allergen-induced sensitisation and inflammation by exposure to microbial components as well as allergens acted very sufficiently during early life time as well as during pregnancy, particularly by promoting development of receptors of the innate immune system. Immune-modulation by naturally protective mechanisms shall remove symptomatic and often unspecific therapies with potentially severe side effects. First promising experimental data of primary prevention are giving hope, but need carefully to be validated in clinical trials for practicability, safety and efficiency.