A pharmacoepidemiological analysis of off-label use of marketed drugs and serious adverse drug reactions

Abstract

Pharmacoepidemiology is the study of the utilization and effects of drugs with epidemiological methods in a large population setting. Many drugs used to treat children are either not licensed for paediatric use or prescribed outside the terms of the product license which may increase the risk of adverse drug reactions (ADRs). In publication 1 an assessment of the prevalence, determinants, and spectrum of off-label medicine use in the paediatric population in Germany using the German Health Interview and Examination Survey for Children and Adolescents (KiGGS) is presented. The prevalence of paediatric off-label medicine use was 40.2% and determinants identified were: male sex, age 3 to 6 years, no migration background, high social status, living in small or medium sized cities, and a poor rated health status. Off-label medicine use was highest for cardiovascular medicines. Under-dosing was the most frequent reason for off-label use. This could put drug children at risk of side effects, while not having the desired therapeutic effect. Clinical trials for investigation of paediatric medicines, education of health care professionals and of parents and carers are needed to ensure the rational use of medicines. A main focus of pharmacoepidemiology is the study of ADRs. Serious ADRs are usually rare but can be disabling, life- threatening, or even fatal. Due to rare, serious ADRs which can usually not be detected in the premarketing clinical trials, a substantial number of approved drugs had to be withdrawn from the market in recent years. Due to severe underreporting in spontaneous reporting systems, an active and timely monitoring of serious ADRs of marketed drugs is needed. The Berlin Case–Control Surveillance Study (FAKOS) was an active surveillance approach to study serious ADRs among the adult population of Berlin. In publication 2 a case of severe sustained cholestatic hepatitis following temozolomide (TZM) identified in FAKOS is described and a review of similar cases reported to the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) is presented. Another fifteen cases were identified in the FAERS between 2007 and 2010. Careful monitoring of clinical and laboratory signs of hepatic injury is warranted in patients receiving TZM. In publication 3 characteristics of cases with drug-induced long QT syndrome (diLQTS/TdP) and its estimated incidence in Berlin and Germany are presented. The age-standardized incidence of diLQTS/TdP in Berlin was estimated to be 2.5 per million per year for males and 4.0 per million per year for females. Further measures are needed to better sensitize physicians for diagnosis and risk factors of this potentially life-threatening drug induced adverse event.

Wissenschaftlicher Fokus der Pharmakoepidemiologie ist die Untersuchung des Arzneimittelgebrauchs und der Wirkung von Arzneimitteln in der Bevölkerung. Zahlreiche Arzneimittel, die bei Kindern eingesetzt werden, haben für Kinder entweder keine Zulassung oder werden außerhalb der Zulassung (Off-Label-Use) verschrieben, was das Risiko von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) erhöht. Die erste hier vorgelegte Veröffentlichung (Publikation 1) basiert auf den Daten des Kinder- und Jugendgesundheitssurveys (KiGGS) und präsentiert Prävalenz, Determinanten und Spektrum des Off-Label-Use von Arzneimitteln in Deutschland. Die Prävalenz des Off-Label-Use bei Kindern und Jugendlichen war 40,2%. Dabei wurden folgende Determinanten identifiziert: männliches Geschlecht, Alter zwischen 3 und 6 Jahren, kein Migrationshintergrund, höherer Sozialstatus, wohnhaft in kleinen oder mittelgroßen Städten und ein reduzierter Gesundheitszustand. Die Analyse des Arzneimittelspektrums zeigte, dass Off-Label-Use am häufigsten für kardiovaskuläre Arzneimittel berichtet wurde. Unabhängig vom medizinischen Fachgebiet, Altersgruppe und ATC-Kategorie war Unterdosierug die häufigste Ursache für einen Off-Label-Use. Dies könnte ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bedeuten, während gleichzeitig das Risiko besteht, aufgrund der Unterdosierung nicht den erwünschten therapeutischen Effekt zu erreichen. Es bedarf weiterer klinischer Arzneimittelstudien als Grundlage für eine Zulassung pädiatrischer Arzneimittel wie auch der Schulung von Gesundheitsdienstleistern, Eltern und Betreuern von Kindern für einen ordnungsgemäßen Umgang mit Arzneimitteln. Ein wesentliches Ziel der Pharmakoepidemiologie ist die Ursachenermittlung für UAW. Schwerwiegende UAW sind selten, aber sie können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Aufgrund von UAWs mussten in den letzten Jahren eine Vielzahl von Arzneimitteln zurückgezogen werden. Deshalb ist ein zeitnahes und effektives Monitoring schwerwiegender, seltener UAW notwendig. Die Berliner Fall-Kontroll Surveillance Studie (FAKOS) führte eine aktive Surveillance schwerwiegender, seltener UAWs bei Erwachsenen in Berlin durch. In der Publikation 2 wird ein in FAKOS identifizierter Fall schwerwiegender cholestatischer Hepatitis nach Einnahme von Temozolomid (TZM) berichtet. Zusätzlich wurde eine Literaturrecherche über ähnliche Fälle, die dem Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System gemeldet wurden, durchgeführt. Hierbei wurden weitere fünfzehn zwischen 2007 und 2010 gemeldete Fälle von cholestatischer Hepatits bzw. TZM-assoziierter Cholestase identifiziert. Eine engmaschige Überwachung klinischer Krankheitszeichen und Laborwerte, die auf Leberschäden hinweisen könnten, ist bei mit TZM behandelten Patienten erforderlich. In der Publikation 3 wurden Fälle von Arzneimittel-induziertem Long QT Syndrom mit oder ohne Torsaden (diLQTS/TdP) dargestellt und die Inzidenz dieser seltenen, schwerwiegenden UAW für Berlin und Deutschland berechnet. Die altersstandardisierte Inzidenz von diLQTS/TdP in Berlin wurde auf 2,5 pro 1 Million Einwohner pro Jahr für Männer und 4,0 pro 1 Million Einwohner pro Jahr für Frauen geschätzt. Aufgrund des teilweise lebensbedrohlichen oder tödlichen Verlaufs dieser UAWs wird empfohlen, Ärzte vermehrt für die Diagnosestellung und Erkennung von Risikofaktoren für diese UAW zu sensibilisieren.