Effekt von Endothelin-1 und Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist auf die Mikrozirkulation bei TNBS-Colitis

Abstract

Die Rolle der Mikrozirkulation auf die Ätio-Pathogenese und den Krankheitsverlauf bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen ist noch immer ungeklärt. Das Ziel dieser Arbeit war die Evaluation der Rolle der Mikrozirkulation und der Colitisaktivität durch Analyse des Effekts von Endothelin-1 und seines selektiven Endothelin-A-Rezeptor-Antagonisten (LU-135252) unter Verwendung des TNBS (Trinitrobenzensulfonsäure)-Colits- Models. Zielparameter waren der kapilläre Blutfluss, die funktionelle Kapillardichte, die Gefäβpermeabilität und das Leukozytensticking, ebenso der Hämatokrit, der Gewichtsverlauf, die Diurese, die Stuhlqualität und die Beurteilung des Entzündungsgrades mittels eines histologischen Scores. Die akute Phase der TNBS-Colitis zeigt eine deutliche Störung der Mikrozirkulation, welche sich durch eine signifikante Erniedrigung des kapillären Blutflusses und der funktionellen Kapillardichte auszeichnet, während die Gefäβpermeabilität und das Leukozytensticking signifikant gesteigert sind. Auβerdem läβt sich gleichzeitig eine signifikante Erhöhung des Hämatokrits, wie auch eine signifikante Minderung der Diurese und des Gewichtsverlaufs verzeichnen. Die exogene Gabe von Endothelin-1 bewirkt keine Verschlechterung dieses Zustandes. Wahrscheinlich hängt dieses Ergebnis mit einer schon in der Colitisfrühphase vorhandenen Endothelin-A-Rezeptorensättigung durch körpereigenes Endothelin-1 zusammen. Die Verabreichung des selektiven Endothelin-A-Rezeptorantagonisten LU-135252 führt hingegen zu einer signifikanten Erholung aller Parameter der Mikrozirkulation als auch der klinischen Befunde im Vergleich zur unbehandelten Colitsgruppe. Eine Besserung des kapillären Blutflusses zu Beginn des akuten Erkrankungsstadiums korreliert mit einem insgesamt milderen Colitisverlauf. Die Mikrozirkulation spielt somit eine bedeutende Rolle im Rahmen der Pathogenese und des Krankheitsverlaufs bei experimenteller Colitis.

The role of microcirculation in the pathogenesis and course of chronic inflammatory bowel disease is still unclear. The aim of this study was the evaluation of the role of microcirculation in colitis activity in the rat TNBS (trinitrobenzenesulfonic acid) colitis model using endothelin-1 and a selective endothelin-1 receptor antagonist (LU-135252). Target parameters were capillary blood flow, functional capillary density, vascular permeability, and leukocyte sticking as well as recording of hematocrit, weight course, diuresis, stool quality, and degree of inflammation using a histological colitis score. The acute phase of TNBS colitis is characterized by an extensive disturbance of microcirculation (a significant decrease in capillary blood flow and capillary density and a significant increase in capillary permeability and leukocyte sticking in the mucosa). There is also a significant increase in hematocrit and a significant decrease in diuresis and weight. An exogenous supply of endothelin-1 does not lead to an aggravation of these disorders because of a possible blockage of the endothelin-1 receptors by endogenous endothelin-1 in this florid inflammatory phase. Applying the selective endothelin-1 receptor A antagonist LU-135252 leads to a significant improvement of all microcirculatory parameters and clinical findings compared to the untreated colitis group. The direct improvement of capillary blood flow in the early phase of colitis leads to reduced colitis activity, which underscores the pathogenetic role of the microcirculation in the progression of colitis.