Effekt des Urämietoxin Phenylacetessigsäure (PAA) auf die Expression der induzierbaren NO-Synthase

Abstract

Infektionen gehören zu den häufigsten Todesursachen von chronisch niereninsuffizienten Patienten. Makrophagen bilden die erste Abwehrlinie des Menschen gegenüber Infektionen. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten kommt es zu einer Funktionsstörung der Makrophagen. Eine wichtige Funktion der Makrophagen ist die Produktion von reactive nitrosative species (RNS) über iNOS. Zahlreiche Studien belegen, dass die Menge an RNS in Makrophagen mit der antimikrobiellen Wirkung gegenüber Mykobakterien korreliert. In dieser Arbeit wurde das Urämietoxin PAA untersucht. Es sollte die Frage beantwortet werden, welchen Effekt PAA auf die Expression der iNOS in Makrophagen der Zellreihe RAW264.7 hat. Dabei konnte sowohl auf der Ebene der mRNA, als auch im Bereich von Protein und Produkt (Nitrit) gezeigt werden, dass Phenylacetessigsäure zu einer signifikanten, dosisabhängigen Reduktion der iNOS-Aktivierung führt. Weiterhin sollte der Angriffspunkt von PAA in der Signaltransduktion von iNOS aufgedeckt werden. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung der iNOS–Transkription über die MAP-Kinasen ERK1/2 und JNK durch PAA signifikant und dosisabhängig gehemmt wird. Die Aktivierung der dritten MAP-Kinase p38 MAPK bleibt von PAA unbeeinflusst. Auch die Aktivierung von iNOS über NF-κB wird von PAA nicht beeinträchtigt. Ein Einfluss von PAA auf die Halbwertszeit der iNOS-mRNA wurde ausgeschlossen. Da die RNS Produktion über iNOS ein Hauptabwehrmechanismus von Makrophagen gegenüber Pathogenen ist, könnte eine durch das Urämietoxin PAA vermittelte Hemmung der iNOS Aktivierung zu der Immundefizienz von chronisch niereninsuffizienten Patienten beitragen.

The present study reveals that the uraemic toxin PAA has an inhibitory effect on macrophage-killing function. The effect is mediated via inhibitory effects on transcriptional iNOS regulation by a reduced phosphorylation of ERK1/2 and JNK. iNOS inhibition by PAA might influence immunoregulatory processes and could play a role in aggravation of immunodeficiency of patients with ESRD.