Bakteriämie mit Extended- Spectrum- Beta- Lactamase (ESBL)-positiven K. pneumoniae: Epidemiologie, molekulare Epidemiologie, Risikofaktoren für Krankenhausletalität und Zusatzkosten bei Infektion

Abstract

Die Inzidenz von Infektionen mit Extended- Spectrum- Beta- Lactamase (ESBL) bilden-den Enterobacteriaceae steigt seit einigen Jahren in Deutschland stark an. Folgen die-ser Entwicklung sind erhöhte Letalität und Morbidität der betroffenen Patienten. Aber auch kostenintensive und verlängerte Krankenhausaufenthalte und kostenintensive Präventionsmaßnahmen sind Nachwirkungen dieser Entwicklung. Insbesondere in Bezug auf einen der häufigsten ESBL-Bildner, Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), sind viele Fragen noch unbeantwortet. Wie hoch ist die Letalität bei Infektionen mit diesen Erregern, welche Resistenzgene sind am weitesten verbreitet und welche Zusatzkosten entstehen durch Infektionen mit diesen Erregern? Wir führten eine Kohortenstudie durch und analysierten Daten von Patienten, die in den Jahren 2008 bis 2011 in der Charité – Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Es wurden alle Patienten eingeschlossen, die mit einer Bakteriämie durch Escherichia coli (E. coli) oder K. pneumoniae diagnostiziert wurden. Innerhalb dieser Kohorte wurden Bakteriämien mit ESBL-bildenden Erregern mit Bakteriämien durch nicht resistente (sensible) Erreger verglichen. Analysiert wurde außerdem die Verteilung der verschiedenen ESBL-Genotypen innerhalb der Bakteriämie verursachenden K. pneumoniae. Insbesondere wurde der Einfluss von ESBL-Bildung, Alter, Geschlecht, Verweildauer vor und nach Bakteriämie, verschiedener Grunderkrankungen, nosokomialer Bakteriämie und ESBL-Genotyp auf das Letalitätsrisiko einer K. pneumoniae Bakteriämie untersucht. In einer weiteren Analyse wurden obengenannte Parameter und deren Auswirkungen auf Krankenhauskosten und Verweildauer inklusive des Vergleichs zu E. coli Bakteriämien geschätzt. Der Nachweis der ESBL-Gene erfolgte mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Sequenzierung. Die Risikofaktoren für Letalität wie Alter, Geschlecht und Grunderkrankungen wurden mittels multivariabler Regressionsanalyse von Überlebenszeiten nach Cox berechnet. Die Einflussfaktoren auf Krankenhauskosten wurden mittels univariater Analyse, die Daten zu Krankenhausverweildauer mittels multivariabler linearer Regression bewertet. Insgesamt wurden 352 Bakteriämien mit K. pneumoniae eingeschlossen, darunter fan-den sich 19% (n=66) durch ESBL-positive K. pneumoniae. Es konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Letalität von Bakteriämien durch ESBL-positive vs. –negative K. pneumoniae demonstriert werden (25% vs. 24%, p=0,875). Statistisch signi-fikante Risikofaktoren für ein Versterben im Krankenhaus nach K. pneumoniae Bakte-riämie waren chronische Lungenerkrankungen (HR 1,75) und mäßige bis schwere Nierenerkrankungen (HR 2,57). Die häufigsten ESBL-Genotypen waren CTX- M-15 (61%), SHV-5 (27%) und CTX-M-3 (4%). Bakteriämien mit ESBL-bildenden K. pneumoniae waren mit einer verlängerten Verweildauer (vor und nach Infektionsbeginn) assoziiert, im Vergleich zu E. coli und im Vergleich zu ESBL-negativen K. pneumoniae. Nicht nur die Bildung von Resistenzfaktoren wie ESBL, sondern auch die Spezies der Erreger beeinflussen den Krankheitsverlauf und die krankheitsbedingte Verweildauer im Krankenhaus. Infektionspräventionsmaßnahmen sollten in Zukunft auch den Unterschieden der Erregerspezies innerhalb der Familie der Enterobacteriaceae Rechnung tragen.

The incidence of infections with Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) –positive pathogens has been increasing for several years in Germany. Consequences of this development are enhanced morbidity and mortality for affected patients. However, cost-ly and prolonged hospital stays and cost- intensive prevention measures are also reper-cussions of this development. Many questions particularly with regard to one of the most common ESBL- producer, Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), are still unan-swered: What is the associated mortality-rate of infections with these particular patho- gens? Which resistance genes are responsible for this epidemic? What are the excess costs caused by these infections? We performed a cohort study and analyzed data from patients who were treated in the years 2008 to 2011 in the Charité- Universitätsmedizin Berlin. All patients that were di-agnosed with bacteremia caused by K. pneumoniae or Escherichia coli (E. coli) were included in the analysis. Within this cohort cases with bacteremia due to ESBL- producing E. coli or K. pneumoniae were compared with cases with non-resistant (sus-ceptible) strains of these two species. Various epidemiological and clinical factors were analyzed in order to estimate their effect on hospital mortality and potential excess hos-pital costs respectively. Furthermore, the distribution of different ESBL genotypes was assessed. The detection of ESBL genes was carried out by polymerase chain reaction (PCR) and sequencing. The risk factors for mortality such as age, sex and underlying comorbidities were analyzed using univariate analysis and multivariable Cox regression. The factors on hospital stay were evaluated by univariate analysis and multivariable linear regression. Altogether 352 cases of K. pneumoniae bacteremia were included among which 19% (n=66) were found ESBL-positive. There was no significant difference in regards to mortality between ESBL- positive vs. –negative K. pneumoniae cases (25% vs. 24%, p=0,875). Independent risk factors for in-hospital death after K. pneumoniae bacteremia were lung disease (HR 1.747) and renal disease (HR 2.572). The most common geno-types were CTX ESBL-M-15 (60%), SHV-5 (27%) and CTX-M-3 (5%). Episodes with bacteremia with ESBL-producing K. pneumoniae were associated with a prolonged length of hospital stay (before and after onset of infection) compared to E. coli and ESBL-negative K. pneumoniae cases respectively. Not only the formation of resistance factors as ESBL, but also the infection causing pathogen species has an effect on the length of hospital stay. In the future, in terms of infection prevention measures, ESBL-positive K. pneumoniae should considered differently compared to E. coli in order to effectively prevent transmissions and nosocomial infections.