Genetische und epigenetische Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Schwangeren und ihren Kindern

Abstract

Die hier im Rahmen einer kumulativen Habilitationsschrift vorgelegten Arbeiten fassen die wichtigsten experimentellen und klinischen Ergebnisse des Autors zum Thema "Genetische und epigenetische Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Schwangeren und ihren Kindern“ zusammen. Es wird angenommen, dass hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft durch Störungen der maternalen Immuntoleranz gegenüber dem Fetus sowie Störungen der Plazentaentwicklung und -perfusion ausgelöst werden könnten. In einer großen klinischen Studie wurde untersucht ob Marker der Präeklampsie durch Polymorphismen in Genen beeinflusst werden, die für Immuntoleranz, Inflammation, Plazentation und Hämodynamik eine Rolle spielen. Der Tumor Nekrose Faktor-α G308A-Polymorphismus ist mit einer Proteinurie, der Interleukin-6 G174C-Polymorphismus mit dem Auftreten von Ödemen und nur das gleichzeitige Vorhandensein beider mutierter Allele mit einem erhöhten Blutdruck im letzten Trimenon der Schwangerschaft assoziiert. Auch Homozygotie für das Angiotensinogen 235T-Allel ist mit erhöhten Blutdruckwerten im letzten Schwangerschaftsdrittel assoziiert. Genetisch determinierte Faktoren maternaler Immuntoleranz und plazentarer Hämodynamik könnten somit bei der multifaktoriellen Entstehung hypertensiver Erkrankungen in der Schwangerschaft eine Rolle spielen. Der genetische Ursprung der verschiedenen Manifestationen scheint allerdings nicht einheitlich zu sein. Auf Seiten des Neugeborenen ist ein niedriges Geburtsgewicht mit einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen im späteren Leben assoziiert. Diese bekannte Beobachtung kann mit der Hypothese der sogenannten fetalen Programmierung erklärt werden. Als Mechanismen werden genetische Faktoren wie z.B. maternale Polymorphismen und epigenetische Faktoren wie z.B. maternale Mangelernährung diskutiert. Ein Zusammenhang zwischen verschiedenen untersuchten maternalen Polymorphismen (Tumor Nekrose Faktor-α G308A, Interleukin-6 G174C, Angiotensinogen M235T, Angiotensin Converting Enzym I/D, Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ2 Pro12Ala, Endotheliale NO-Synthase G894T, T789C, intron 4a/b) und dem kindlichen Geburtsgewicht als Ausdruck fetaler Programmierung konnte nicht festgestellt werden. Bisher wurde überwiegend die in entwickelten Ländern seltene maternale Mangelernährung als Ursache fetaler Programmierung untersucht. In einer der Arbeiten des Autors wurde tierexperimentell festgestellt, dass auch eine isokalorische Hochproteindiät während der Schwangerschaft und Laktationsphase zu geschlechtsabhängigen Unterschieden des Phänotyps der F1-Generation führt. Bei den männlichen Nachkommen fallen erhöhte Blutdruckwerte auf, während die weiblichen Tiere eine höhere Gewichtszunahme pro Gramm Nahrungsaufnahme und ein höheres Körpergewicht ab dem Erreichen der Geschlechtsreife zeigen. Das häufig untersuchte Geburtsgewicht ist lediglich ein Surrogatparameter für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Erwachsenenalter. In einem nächsten Schritt wurde das totale glykosylierte Hämoglobin als anerkannter Indikator für Störungen des Glukosestoffwechsels bei 1295 Müttern und ihren neugeborenen Kindern quantifiziert. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass das Geburtsgewicht bereits zum Zeitpunkt der Geburt invers mit dem glykosylierten Hämoglobin der Neugeborenen assoziiert ist. Eine multivariable Regressionsanalyse ergab, dass die Erhöhung des glykosylierten Hämoglobins beim Neugeborenen um einen Prozentpunkt mit einem um 135 Gramm niedrigeren Geburtsgewicht assoziiert ist (p<0,0001) während die gleiche Veränderung bei der Mutter mit einem 88 Gramm höheren Geburtsgewicht assoziiert ist (p<0,0001). Dies könnte an einer verminderten Insulinwirkung bei Neugeborenen mit geringerem Geburtsgewicht liegen. Die Daten sprechen dafür, dass die pathophysiologischen Mechanismen, die fetales Wachstum mit Insulinresistenz und Diabetes im Verlauf des späteren Lebens verknüpfen bereits intrauterin wirksam sind.

This work comprises a summary of the author’s experimental and clinical results regarding "Genetic and epigenetic risk factors for cardiovascular diseases in pregnant women and their children". Impaired maternal immune tolerance towards the fetus and impaired placental development and perfusion are postulated to play a role in the pathophysiology of hypertensive diseases in pregnancy. A large clinical study was performed in order to analyze the impact of polymorphisms in genes known to be involved in immune tolerance, inflammation, placentation and hemodynamics on markers of preeclampsia. In the third trimester of pregnancy the tumor necrosis factor-α G308A polymorphism is associated with proteinuria, the interleukin-6 G174C polymorphism is associated with edema and only the presence of both mutant alleles is associated with elevated blood pressure. Women homozygous for the angiotensinogen 235T allele also have an elevated blood pressure at the end of pregnancy. Genetically determined factors of maternal immune tolerance and placental hemodynamics might thus contribute to the multifactorial pathogenesis of hypertensive diseases in pregnancy. The different manifestations do not seem to have a uniform and common genetic origin. The well-known association between low birth weight and an elevated risk of cardiovascular diseases in adulthood can be explained by the so-called fetal programming hypothesis. Putative mechanisms are genetic factors such as maternal polymorphisms and epigenetic factors such as maternal malnutrition. No association was found between the maternal polymorphisms analyzed (tumor necrosis factor-α G308A, interleukin-6 G174C, angiotensinogen M235T, angiotensin converting enzyme I/D, peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 Pro12Ala, endothelial nitric oxide synthase G894T, T789C, intron 4a/b) and birth weight. Maternal malnutrition as a cause of fetal programming is rather rare in developed countries. An animal experiment now demonstrates that also an isocaloric high-protein diet during pregnancy and lactation programs sex-dependent differences of the phenotype in the F1 generation. Blood pressure is elevated in male offspring only, whereas female offspring are characterized by an increased food efficiency and higher body weight at the beginning of puberty. The much investigated birth weight is only a surrogate of elevated cardiovascular risk in adulthood. As a next step total glycosylated hemoglobin as an established indicator of the glucose metabolism was quantified in 1295 mothers and their newborns. It was demonstrated for the first time that there is an inverse association between birth weight and glycosylated hemoglobin already at birth. Multivariable regression analysis revealed that an increase in glycosylated hemoglobin by one percent in the child is associated with a mean birth weight reduction of 135 grams (p<0,0001), whereas the same increase in the mother is associated with a mean birth weight increase of 88 grams (p<0,0001). This might be due to reduced insulin action in newborns with lower birth weight. These data suggest that the pathophysiological mechanisms linking prenatal growth and postnatal sensitivity to insulin are present as early as before birth.