Molekulare Mechanismen der Interaktion von Moraxella catarrhalis mit pulmonalen Epithelzellen

Abstract

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine schwere Erkrankung, die über eine Entzündungsreaktion der kleinen Atemwege zur Zerstörung der Lunge führt. Der Verlauf der COPD ist gekennzeichnet durch bakteriell bedingte Exazerbationen zu deren häufigsten Ursachen eine Infektion mit Moraxella catarrhalis zählt. Zusätzlich kolonisiert dieser Erreger im Respirationstrakt von bis zu 25% aller COPD- Patienten. Über die molekularen Mechanismen der Wechselwirkungen zwischen M. catarrhalis und dem pulmonalem Epithel ist nur wenig bekannt. Daher war es Ziel dieser Arbeiten diese Interaktionen zu untersuchen, um die Bedeutung dieses Erregers für die Pathogenese der COPD besser zu characterisieren. In den hier zusammengefassten Publikationen konnten wir zeigen, dass M. catarrhalis über die Fähigkeit verfügt, an pulmonalen Epithelzellen zu adherieren und entwickelten einen auf unsere Fragestellungen zugeschnittenen verbesserten Adhäsionsassay. Weiterhin demonstrierten wir, dass M. catarrhalis von epithelial exprimierten paterrn recognition rezeptors wie dem toll-like Rezeptor 2 erkannt wird was die Induktion einer pro-inflammatorischen Immunantwortzur Folge hat. Darüber hinaus identifizierten wir einige dafür entscheidende Signaltransduktionswege und zeigten ferner, dass M. catarrhalis über die Modifikation der Expression der Histon-Deazetylasen über die Fähigkeit verfügt, eine chronische Entzündung zu unterhalten. Des weiteren konnten wir nachweisen, dass sich Infektionen mit M. catarrhalis nicht nur extrazellulär sondern auch intrazellulär abspielen, da der Erreger mittels eines Trigger-Mechanismus in die Epithelzelle eindringen kann. Einen sehr interessanten Befund lieferten unsere Untersuchungen hinsichtlich der Fähigkeit von M. catarrhalis das Immunsystem zu umgehen und fanden, dass dieser Erreger über eine spezifische Bindung an den epithelialen CEACAM1 Rezeptor die TLR2 getriggerte Immunantwort reduzieren kann. Abschließend konnten wir zeigen, dass M. catarrhalis in der Lage ist, in pulmonalen Epithelzellen Apotose zu induzieren. Dies lässt die Hypothese zu, dass dieser Keim auch für die Pathogenese der Emphysementstehung von Bedeutung sein könnte. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass diesem Erreger für die Pathogenese respiratorischer Infektionen eine wichtige Bedeutung zukommt.

The chronic obstructive lung disease (COPD) is defined as an inflammatory process of the small airways leading to subsequent destruction of the lung. The course of the disease is characterized by acute exacerbations which are often caused by infections with Moraxella catarrhalis. Additionally, this pathogen colonizes the airways of up to 25% patients with COPD. Little is known about the molecular mechanisms of the Moraxella-epithelial interactions. The aim of the studies presented was to investigate these interactions and the involved mechanisms to allow a better specification of the role of M. catarrhalis in the COPD-pathogenesis. In the work presented we showed that M. catarrhalis is capable to adhere to pulmonary epithelium and developed a new adhesion assay for addressing these investigations. Moreover, we found that M. catarrhalis is recognized by the pulmonary epithelium via pattern recognition receptors such as the toll–like receptor 2 leading to the induction of pro- inflammatory immune responses. Furthermore, we revealed some of the underlying signaling pathways. In addition, we found that infection with M. catarrhalis induced a modification of histon-deacetylase (HDAC) expression in the cells suggesting its capability to perpetuate a chronic inflammatory immune response. We show that M. catarrhalis is able to invade pulmonary epithelial cells by using a trigger-like mechanism. Most interestingly we found, that the pathogen evades the immune response of pulmonary epithelial cells by binding the epithelial expressed CEACAM1 receptor suppressing the TLR2-dependent immune response and revealed the underlying signaling mechanisms. In further investigations we showed that M. catarrhalis is also able to induce apoptosis in pulmonary epithelial cells suggesting that this pathogen plays a role in the pathogenesis of lung emphysema. Taken together we found that M. catarrhalis plays an important role in the pathogenesis of pulmonary epithelial infections.