Stereotaktische Radiochirurgie bei Hirnmetastasen des malignen Melanoms: Entwicklung eines Prognose-Scores

Abstract

Abstrakt Hintergrund und Zielsetzung: Das maligne Melanom ist durch eine stark ansteigende Inzidenz gekennzeichnet. Verstärkt durch die hohe Tendenz zur zerebralen Metastasierung stellen Hirnmetastasen des Melanoms die dritthäufigste Ursache von Hirnmetastasen dar. Historisch wurden diese als radioresistent betrachtet. Durch den Einsatz von stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) haben sich jedoch die Therapiemöglichkeiten und die Prognose für diese Patienten grundlegend verändert. Seit 2004 wird diese Bestrahlungsart in der Charité Universitätsmedizin Berlin angewandt. Das Ziel der Arbeit war die Analyse der Patientenkohorte der ersten Dekade und die Prüfung der Effektivität der SRS vor dem Hintergrund einer systematischen Literaturrecherche. Zusätzlich zur Berechnung des Langzeitüberlebens und der Identifizierung von prognostischen Indices sollte die Anwendbarkeit bestehender Prognose-Scores überprüft und ein eigener Score entwickelt werden. Abschließend sollten diese statistisch verglichen werden. Methodik: Es erfolgte eine retrospektive Analyse von 80 Melanom-Patienten, deren Hirnmetastasen zwischen 2004 und 2014 an der Charité primär stereotaktisch bestrahlt wurden. Zur Kohortencharakterisierung erfolgte eine deskriptive Statistik, die mediane Überlebenszeit wurde mit der Kaplan-Meier-Methode berechnet. Bestehende Prognose-Scores wie der Graded Prognostic Assessment (GPA), der Diagnosis-Specific-GPA (DS-GPA), das Golden Grading System (GGS) und der RADES wurden berechnet und mit einer univariaten Analyse geprüft. Für die Entwicklung eines neuen Scores wurden mit einer uni- und multivariaten Analyse prognos-tische Faktoren identifiziert. Für Vergleich der Scores wurden ROC-Kurven berechnet. Ergebnisse: Es wurden 80 Patienten bzw. 177 Hirnmetastasen bestrahlt. Die mediane Überlebens-zeit betrug 9,63 Monate vom Zeitpunkt der Diagnose der Hirnmetastasierung und 7,06 Monate vom Zeitpunkt der Bestrahlung. Im Gesamtvergleich zeigten sich der GPA, DS-GPA und GGS signifikant. Eine adäquate Aufteilung in Subgruppen und Vorhersage der medianen Überlebens-zeit gelang nur mit dem DS-GPA. Der RADES zeigte keinen statistisch signifikanten Einfluss. In der uni- als auch in der multivariaten Analyse zeigten ein höherer Karnofsky-Index, eine singuläre Metastase und ein niedrigeres Gesamtvolumen einen signifikanten Einfluss auf die Überlebens- zeit. Aus diesen Faktoren wurde ein neuer Prognose-Score, der MBM-Score, gebildet. Im Vergleich der ROC-Kurven zeigte sich kein Score eindeutig überlegen. Schlussfolgerungen: Es konnte eine vergleichbare Überlebenszeit zu anderen stereotaktisch bestrahlten Melanom-Patienten nachgewiesen werden. Die bestehenden Prognose-Scores scheinen für diese spezielle Patientengruppe nicht ideal zu sein. Neben dem Karnofsky-Index und der Anzahl der Metastasen könnte das Volumen einen zusätzlichen Prognosewert besitzen. Zur Validierung des neuen Prognose-Scores bzw. des Prognosefaktors Volumen der Hirnmetastasierung sollte eine große prospektive Studie erfolgen.

Abstract Background and Purpose: The malignant melanoma is characterized by a strongly increasing incidence. Owing to its high propensity to metastasize to the brain, malignant melanoma brain metastases (MBM) are third most common cause for brain metastases. Historically these metastases were regarded as radioresistant. However, due to the use of stereotactic radiosurgery (SRS), therapeutic possibilities and the prognosis for these patients has fundamentally changed. Since 2004 this type of radiation is applied at Charité Universitätsmedizin Berlin. The aim of this thesis was to analyze the patient cohort of the first decade and testing SRS` effectivity in the context of systematic literature research. Besides calculating long-term outcome and identifying prognostic indices, the applicability of existing prognostic scores was examined and a separate score was developed. At last the scores were compared statistically. Methods: Retrospective analyses of 80 melanoma patients, who primarily had undergone stereotactic radiosurgery at Charité between 2004 and 2014 were performed. Descriptive statistics were used to characterize the patient cohort. Overall survival was estimated using the Kaplan-Meier method. Existing prognostic scores, Graded Prognostic Assessment (GPA), Diagnosis-Specific-GPA (DS-GPA), Golden Grading System (GGS) and RADES, were calculated and tested by using a univariate analysis. To develop a seperate score prognostic parameters were identified by applying uni-and multivariate analyses. ROC-curves were calculated to compare the scores. Results: 80 patients, respectively 177 brain metastases, were irradiated. The median survival time from diagnosis of brain metastases and from radiation was 9.63 and 7.06 months respectively. Overall, GGS, GPA and DS-GPA were significant. However, only DS-GPA succeeded in an adequate division into subgroups and prediction of median survival time. RADES did not show any statistically significant influence. In univariate as well as in multivariate analyses a higher Karnofsky-Index, a single metastasis, and lower total volume showed significant effects on survival. A new prognostic score, the MBM-Score, was developed with these parameters. Comparing the ROC-curves, none of the scores was superior. Conclusions: A comparable survival time to other stereotactically irradiated melanoma patients was demonstrated. The existing prognostic scores do not seem to ideally fit for this special group of patients. Besides Karnofsky-Index and number of metastases, the volume could be an additional prognostic value. To validate the new prognostic score, respectively volume of brain metastases as prognostic value, a large prospective study should be conducted.