IDLapoE-isoformspezifische Wirkung auf die flussabhängige Vasodilatation und Bindung an anionische Biopolyelektrolyte

Abstract

Einleitung: Kardiovaskuläre Erkrankungen als weltweit häufigste Todesursache sind initial unter anderem auf arteriosklerotische Gefäßwandveränderungen zurückzuführen. Neben low- density lipoprotein (LDL) bildet intermediate- density lipoprotein (IDL) einen eigenständigen Risikofaktor für die Pathogenese arteriosklerotischer Insulte, sowie deren klinische Ausprägung. Für Hinweise auf eine IDL-induzierte endotheliale Dysfunktion sind bisher wenige Wirkmechanismen untersucht worden. Die arteriosklerotische Nanoplaqueformation als initialer vaskulärer Insult sowie die Verminderung der physiologischen flussabhängigen Dilatation sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Methodik: An Koronararterien vom Menschen wurden flussabhängige isometrische Tonuswerte (3-100 mL/min), transmembranale Potentiale, sowie die Konzentrationen der zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP unter Superfusion mit IDLApoE-Isoformen erfasst. Ein Einfluss der Interaktion über Adrenorezeptoren wurde mittels Applikation von Phentolamin (10-4 mmol/L) und Propranolol (10-4 mmol/L) bestimmt. Arteriosklerotische und Alzheimer Nanoplaqueformationen der IDLApoE-Isoformen an Heparansulfat-Proteoglykanen, als endothelial exprimierten Rezeptoren, wurden mithilfe ellipsometrischer Messungen aufgezeichnet. Ergebnisse: Die Messung der Gefäßtonusänderungen ergab für IDL in den Isoformen ApoE4, ApoE0, ApoE0 mit Addition eines synthetischen ApoE3 sowie vermischten Isoformen eine verminderte flussabhängige Vasodilatation. Begleitend wurden eine verminderte Hyperpolarisation sowie eine verminderte Konzentration der zyklischen Nukleotide gezeigt. Eine Applikation der Adrenorezeptorantagonisten Phentolamin und Propranolol konnte eine ebenfalls verringerte Relaxation der Gefäßpräparate zeigen. Die Erfassung der arteriosklerotischen Nanoplaqueformation für IDLapoE3 und IDLapoE4, welches zuvor mit Glukose inkubiert wurde, zeigte eine deutliche Adsorption der Lipoproteine auf einer Oberfläche, an die zuvor Heparansulfat-Proteoglykan (HSPG) gebunden wurde. Eine Hinzugabe von Amyloid-β führte unter typischen Umgebungskomponenten einer Alzheimer’schen Demenz ebenfalls zu einer Glukose- getriggerten Adsorption des Lipoproteins. Schlussfolgerung: Eine Interaktion des IDL mit der flussabhängigen Vasodilatation ist möglicherweise über die Expression verschiedener Isoformen des ApoE und über die vaskulären Adrenorezeptoren vermittelt. Eine Hyperglykämie induziert eine vermehrte Adsorption des Lipoproteins unter arteriosklerotischen Bedingungen, sowie unter Amyloid β-Präsenz.

Introduction: Cardiovascular diseases, causing highest mortality rates globally, are initially manifested in arteriosclerotic vascular dysfunction. Besides the well established low-density lipoprotein, intermediate-density lipoprotein (IDL) is an independent arteriosclerotic risk factor, causing clinical events. Pathomechanisms including IDL causing endothelial dysfunction are rarely known. Arteriosclerotic nanoplaque formation as an initial insult and an impaired physiological flow-dependent vasodilatation are investigated in this study. Methods: Therefore, we measured isometric tension of human coronaries dependent on increasing flow rates (3 to 100 mL/min) of different IDLapoE isoforms with or without application of phentolamin and propranolol or both. Additionaly, intracellular membrane potential and the concentration of the cyclic nucleotides cAMP and cGMP were measured. With ellipsometric investigations, this study analyzed arteriosclerotic and Alzheimer nanoplaque formation with different glucose incubated IDLapoE isoforms. Results: IDL isoforms apoE4, apoE0, apoE0 with addition of synthetic apoE3 and pooled isoforms showed an impaired flow-dependent vasodilation. According to this, we also measured an impaired hyperpolarization and a decreased cAMP and cGMP concentration. Application of phentolamine and propranolol induced a similarly impaired relaxation of the coronaries. Measurement of arteriosclerotic and Alzheimer nanoplaque formation for IDLapoE3 and IDLapoE4, preincubated with glucose, showed a significant increase of lipoprotein adsorption. Conclusion: Different IDLapoE isoforms and the interaction between IDL and vascular adrenergic receptors seem to affect flow-dependent vasodilatation. Hyperglycemia highly increases arteriosclerotic and Alzheimer nanoplaque formation with IDL.