P300-Amplitudenreduktion bei Patienten mit Schizophrenie und Gesunden in Abhängigkeit von einem Polymorphismus im NR3A-Gen

Abstract

Bisher bedient man sich bei der Behandlung der Schizophrenie einer Blockade am Dopaminrezeptor. Dabei hat man gesehen, dass einerseits diese unselektive Blockade unerwünschte Nebenwirkungen verursacht, andererseits werden dadurch kognitive Störungen nicht ausreichend behandelt, so dass Glutamatrezeptoren zum Forschungsgegenstand wurden. Um einen Zusammenhang herzustellen zwischen den biologischen Grundlagen, wie genetischen Veränderungen, und den schwer fassbaren Verhaltensveränderungen bei Patienten mit Schizophrenie, wurden biologische, unter anderem elektrophysiologische Maße etabliert, die geeignete Endophänotypen für Zusammenhang zwischen kognitiven Störungen bei Schizophrenie und Genen, die die glutamaterge Neurotransmission betreffen, herzustellen. In dieser Studie wurde versucht, einen Zusammenhang herzustellen zwischen der bei Patienten mit Schizophrenie bekanntermaßen reduzierten Amplitude der inzwischen gut replizierten und einfach zu untersuchenden P300-Komponente und einer genetischen Variante im NR3A-Gen (rs10989591), das zu einer Veränderung im Glutamatstoffwechsel führt. Die P300-Amplituden von 208 Patienten mit Schizophrenie und 405 gesunde Kontrollen wurden in einem Oddball-Paradigm untersucht, nachdem Blutproben zur Genotypen-Bestimmung entnommen wurden. Bei gesunden Personen wurde tatsächlich ein Zusammenhang nachgewiesen, der in frontalen Arealen am stärksten ausgeprägt war. Bei den Patienten mit Schizophrenie hingegen musste die Hypothese, dass die reduzierten P300-Amplituden auf den Polymorphismus im NR3A-Gen zurück zu führen sind, verworfen werden. Falls Zusammenhänge bei den Patienten mit Schizophrenie bestehen, so scheint der Polymorphismus zumindest keinen direkten Einfluss auf die P300-Amplitude bei den Patienten zu haben. So wäre es denkbar, dass der NR3A-Polymorphismus mit kognitiven Veränderungen bei Patienten mit Schizophrenie zusammenhängt, die sich nicht in einer Veränderung der P300-Amplitude widerspiegeln. Zukünftige Studien könnten darauf abzielen, mögliche Mediatorvariablen, die einzelne Glieder der noch zu erforschenden Kette an Mechanismen darstellen, zusätzlich zu erfassen. Interessant bleibt die NR3A-Untereinheit dennoch für die psychiatrische Forschung, da sie die erste ist, die die glutamaterge Aktivität herunterreguliert, also zu einem hypoglutamatergen Zustand führen kann, der, wie oben beschrieben, eine entscheidende Rolle in der Entstehung schizophrener Symptome spielt. Da die Zusammensetzung der Untereinheiten ein wichtiger Bestandteil der NMDAR- Regulation ist, ist es möglich, dass die NMDAR-Dysfunktion auf Veränderungen in der Rezeptor-Stoichiometrie hinweist, die durch Veränderungen der Expression bestimmter NMDAR-Untereinheiten zustande kommt.

To date the blockade of the dopamine receptor is used for the treatment of schizophrenia. However, it was soon recognized that on the one hand this unselective blockade causes unwanted side effects, on the other hand cognitive symptoms are not sufficiently treated, so that glutamate receptors became the focus of research. In order to relate the biological basis such as genetic alterations to the elusive behavioural disturbances in patients with schizophrenia, biological markers, amongst others electrophysiological parameters, have been established that constitute adequate endophenotypes for the relationship between cognitive disturbances in schizophrenia and genes that are involved in glutamatergic neurotransmission. In this study an attempt was made to establish a relationship between the reduced amplitude of the nowadays extensively replicated and easily analyzed P300 component, as it is well known to be found in patients with schizophrenia, and a genetic variant of the NR3A gene (rs10989591) that results in a modification of the glutamate metabolism. 208 patients with schizophrenia and 405 healthy controls performed an oddball paradigm and P300 amplitudes were measured after blood samples were taken to determine the genotype. In healthy subjects there was indeed a relationship which was more pronounced in frontal areas. In patients with schizophrenia, however, the hypothesis that the reduced P300 amplitudes are due to the polymorphism in the NR3A gene had to be rejected. If there is still a relationship in the patients with schizophrenia, the polymorphism at least does not appear to affect the P300 amplitudes in the patients in a direct way. So it would be plausible that the NR3A polymorphism relates to cognitive alterations in patients with schizophrenia which are not reflected in a modification of the P300 amplitude. Future research should focus on the determination of possible mediators that constitute individual elements of the chain of mechanisms still to be investigated. However, the NR3A subunit remains an interesting subject for psychiatric research, as it is the first to down-regulate glutamatergic activity and thus produce a hypoglutamatergic state which, as described above, plays an important part in the emergence of schizophrenic symptoms. As the composition of subunits forms an integral part of the NMDAR regulation, it is possible that NMDAR dysfunction is indicative of alterations in the receptor stoichiometry that is a result of an altered expression of certain NMDAR subunits.