Einfluss einer systemischen Therapie mit Alitretinoin (9-cis-Retinsäure) auf die Hautbarriere von Patienten mit chronischem Handekzem

Abstract

Das Handekzem zählt mit einer Ein-Jahres-Prävalenz von ca. 10% zu den häufigsten Hauterkrankungen. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Hautbarriere eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese und Therapie des chronischen Handekzems einnimmt. Noxen und Allergene aktivieren in der Epidermis Keratinozyten und Immunzellen. Dadurch wird die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren (u.a. Zytokinen) gefördert, die sekundär die Expression der für die Hautbarriere wichtigen Strukturproteine (Claudine, Filaggrin usw.) negativ beeinflussen. Das Vitamin A-Derivat Alitretinoin (9-cis-Retinsäure) ist seit 2008 zur Therapie des schweren, chronischen und auf topische Glukokortikoide nicht ausreichend ansprechenden Handekzems zugelassen. Es hat sich auch in der Praxis als effektives und gut verträgliches systemisches Therapeutikum herausgestellt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmals der Einfluss von Alitretinoin auf die Hautbarriere von Patienten mit chronischem Handekzem untersucht. Dafür wurde bei den Patienten jeweils direkt vor und nach einer mindestens zweimonatigen Alitretinointherapie der Manuscore in modifizierter Form bestimmt, der transepidermale Wasserverlust (TEWL) gemessen und eine Biopsie im Bereich von läsionaler Haut der Handinnenfläche bzw. der Fußsohle (n=15) entnommen. In den gewonnenen Hautproben wurde die Gen- und Proteinexpression verschiedener Strukturproteine sowie Proliferations- und Entzündungsmarker mittels PCR und Immunhistochemie bestimmt. Neben einer signifikanten Abnahme des modifizierten Manuscores (Parameter für klinisches Ansprechen) wurde eine erhöhte Gen- und Proteinexpression von Strukturproteinen wie Tight Junction-Proteinen (Claudin1, Occludin), intermediären Filamenten des Zytoskeletts (Filaggrin, Zytokeratin10) und Proteinen des Cornified Envelope (Loricrin) nach der Alitretinointherapie festgestellt. Daneben führte Alitretinoin zu einer Abnahme von Entzündungszellen (CD3+-T-Zellen) und dem Entzündungsmediator TSLP. Eine signifikante Zunahme der durch vermehrten transepidermalen Wasserverlust verursachten Trockenheit, die eine klassische Nebenwirkung von Retinoiden ist, konnte nicht festgestellt werden. Wie bereits in vielen Studien untersucht, zeigen auch die hier vorliegenden Ergebnisse, dass Alitretinoin ein effektives Therapeutikum bei schwerem, chronischem Handekzem ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Alitretinoin zu einer Verbesserung der epidermalen Hautbarriere führt, indem es die Expression von Strukturproteinen heraufreguliert und Entzündungsmediatoren herunterreguliert. Wie lange diese Normalisierung der Hautbarriere nach Alitretinointherapie anhält und welchen Einfluss Alitretinoin auf die Lipidkomposition in läsionaler Haut beim chronischen Handekzem ausübt, sollte zukünftig genauer untersucht werden.

Chronic hand eczema (CHE) is one of the most common dermatological disorders with a prevalence of approximately 10%. Recent data have shown, that the skin barrier has a key function in the pathogenesis and therapy of CHE. Both, irritants and allergens are activating keratinocytes and immune cells. This leads to an increased production of inflammatory mediators (e.g. cytokines), which impair the expression of important structural skin barrier proteins (e.g. claudins, filaggrin). Oral alitretinoin (9-cis-retinoic acid), a vitamin A derivate, has been licensed 2008 for the treatment of severe CHE refractory to potent topical corticosteroids. In clinical trials but also in clinical practice alitretinoin has been shown to be an effective and well tolerated systemic therapeutic drug. In this thesis the influence of alitretinoin on the skin barrier in patients with CHE were examined. Therefore the modified manuscore and the transepidermal waterloss (TEWL) were determined and skin biopsies of lesional skin (n=15) were taken before and after therapy with alitretinoin for at least two months. Gene- and protein expression of structural proteins, proliferation- and inflammatory markers of the skin were measured in the biopsies by using PCR and immunohistochemistry. Beside a significant decrease of the modified manuscore (parameter for clinical response) an increased gene- and protein expression of the structural proteins of the skin like tight junction-proteins (claudin1, occludin), intermediate filaments of the cytoskeleton (filaggrin, cytokeratin 10) and proteins of the cornified envelope (loricrin) were detected after treatment with alitretinoin. Furthermore, systemic alitretinoin led to a local decrease of inflammatory cells (CD3+ cells) and of the inflammatory mediator TSLP in the skin. Although dry skin is known as a side effect of retinoids, there was no significant increase of the transepidermal waterloss. The results of this thesis confirm the data of several clinical studies that alitretinoin is a well tolerated and effective systemic therapy for severe CHE. Herein, for the first time it has been shown that alitretinoin improves the epidermal skin barrier by upregulation of structural proteins of the skin and a downregulation of inflammatory markers. How long such a normalization of the skin barrier after therapy with alitretinoin will last and what kind of influence alitretinoin has on the lipid composition of lesional skin, should be investigated in future studies.