Untersuchung zum Stellenwert von Dexrazoxan zur Kardioprotektion bei Anthrazyklinchemotherapie von Patienten mit fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen

Abstract

Zur chemotherapeutischen Behandlung von Patienten mit Weichgewebssarkomen stehen nur wenige Medikamente zur Verfügung. Anthrazykline gehören zu den wirksamsten Substanzen. Die dosisabhängige Kardiotoxizität zählt zu den wichtigsten Komplikationen einer Behandlung mit Anthrazyklinen und ist häufig dosislimitierend. Eine Substanz, die als Komedikation zu Anthrazyklinen nachgewiesenermaßen deren Kardiotoxizität verringern kann, ist der Eisen- Chelator Dexrazoxan. Diese Arbeit entstand mit dem Ziel, durch die Auswertung eigener klinischer Erfahrungen (retrospektive Studie) und einer Literaturrecherche die Wirksamkeit einer Dexrazoxan-Komedikation im Hinblick auf eine Reduktion der Kardiotoxizität in der Behandlung von Weichgewebssarkomen zu untersuchen. Für diese Arbeit wurden die Daten von allen 32 Patienten ausgewertet, die im Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg eine anthrazyklinhaltige Chemotherapie in Kombination mit Dexrazoxan mit dem Ziel der Kardioprotektion erhalten haben. Fünf Patienten mit kardialen Vorerkrankungen erhielten Dexrazoxan als Primärprophylaxe ab Einleitung der ersten anthrazyklinhaltigen Chemotherapie bis zu einer kumulativen Anthrazyklindosis von im Median 325 mg/m². Keiner dieser Patienten entwickelte während der Therapie oder in der Nachbeobachtungszeit eine neue/zunehmende Kardiomyopathie, eine Verschlechterung der Herzfunktion oder andere Hinweise auf eine relevante therapieinduzierte Kardiotoxizität. Die anderen 27 der insgesamt 32 Patienten (ohne kardiale Vorerkrankungen) erhielten Dexrazoxan ab Erreichen einer medianen kumulativen Anthrazyklindosis von 450 mg/m². Die diesen 27 Patienten insgesamt applizierte kumulative Anthrazyklindosis betrug im Median 750 mg/m². Für diese Gesamtdosis wäre aufgrund publizierter Daten eine Kardiomyopathie-Rate von circa 50 % zu erwarten gewesen. Demgegenüber wurde aber nur bei zwei Patienten (7 %) trotz Dexrazoxan-Komedikation eine echokardiographisch nachweisbare Kardiomyopathie und nur bei einem Patienten eine klinisch manifeste Kardiomyopathie, die medikamentös gut behandelbar, war beobachtet. Das mediane progressionsfreie Überleben ab Beginn der Dexrazoxan enthaltenden Chemotherapie betrug bei den 27 mit Anthrazyklinen vorbehandelten Patienten 9 Monate und das mediane Gesamtüberleben ab Beginn der Komedikation mit Dexrazoxan 17 Monate. Bei allen der meist intensiv vorbehandelten Patienten wurde vor Einleitung der Dexrazoxan enthaltenden Kombinationschemotherapie eine Progression ihrer Erkrankung dokumentiert. Bei den in dieser Arbeit retrospektiv ausgewerteten Patienten betrug die mediane Gesamtüberlebenszeit ab Metastasierung 47 Monate, ab Beginn der ersten anthrazyklinhaltigen Chemotherapie 46 Monate und war damit wesentlich länger, als die publizierte mediane Überlebenszeit von Patienten mit Weichgewebssarkomen ab dem Auftreten von Metastasen bzw. ab Beginn einer Erstlinien-Chemotherapie von nur etwa 12 Monaten. Bislang existieren keine Daten zum Stellenwert einer Reexposition mit Anthrazyklinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Sarkomen, die eine erneute Progression der Erkrankung zeigen. 23 Patienten erhielten im Verlauf ihrer Sarkombehandlung mehrfach Anthrazykline (bis zu drei anthrazyklinhaltige Therapielinien). Die erste Reexposition mit Anthrazyklinen nach anthrazyklinhaltiger Erstlinientherapie bewirkte bei 21 der 23 Patienten (91 % der Patienten) erneut mindestens eine Krankheitsstabilisierung. Das progressionsfreie Überleben durch diese Therapie betrug im Median 12 Monate. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Patienten trotz kardialer Vorerkrankungen mit Anthrazyklinen behandelt werden können, wenn bereits präventiv, also ab Beginn der Therapie, Dexrazoxan angewendet wird. Zudem scheint die Komedikation mit Dexrazoxan das Risiko des Auftretens einer Kardiotoxizität unter Therapie mit Anthrazyklinen zu reduzieren, so dass deutlich höhere kumulative Dosen verabreicht werden können als in bisherigen Veröffentlichungen beschrieben und empfohlen. Besonders bedeutsam ist, dass Patienten auch nach einer Anthrazyklinvorbehandlung bei einer Progression ihres fortgeschrittenen Sarkomes von einer erneuten anthrazyklinhaltigen Therapie mit langem progressionsfreiem Überleben und verlängertem Gesamtüberlebens profitieren können.

Patients with advanced or metastatic soft tissue sarcomas have only limited treatment options. Anthracycline-based chemotherapy is the standard first line-treatment. However, anthracycline-induced cardiotoxicity is a dose- dependant and dose limiting toxicity, preventing unlimited use. Dexrazoxane, an iron-chelator has been shown to reduce anthracycline-induced toxicity. The presented work aimed on the evaluation of clinical experience in our center in a retrospective analysis combined with extensive literature research on the efficacy of dexrazoxane in reducing cardiotoxicity in patients with soft tissue sarcomas. Data from 32 patients treated with anthracycline-based chemotherapy in combination with dexrazoxane in the Sarcoma Center Berlin- Brandenburg were analysed. 5 patients with cardiac disorders received dexrazoxane in prophylactic intention from start of anthracyline treatment until a median dose of 325 mg/m². None of these patients developed new or worsening cardiomyopathy during therapy or further follow-up. The remaining 27 patients who did present without preexisting cardiac disease received dexrazoxane when reaching a cumulative median dose of anthracyclines of 450 mg/m². These patients were treated up to a median cumulative dose of 750 mg/m². At this dose level, the published probability of developing cardiomyopathy is around 50%. In our experience, only two patients showed worsening ejection fraction in echocardiography and only one patient developed clinically significant cardiomyopathy that was easily treated with symptomatic therapy. The median progression-free survival from start of anthracycline/dexrazoxane combination treatment was 9 months in the 27 patients who had previously received anthracyclines. The median overall survival reached 17 months. All patients had documented disease progression prior to initiation of dexrazoxane treatment. The median overall survival since diagnosis of metastatic disease in all patients of this series is 47 months and therefore exceeding the published data of 12 months for patients with metastatic soft tissue sarcomas in general. So far no data exist on reeposure to anthracyclines in patients with advanced soft tissue sarcomas showing progressive disease. 23 of our patients were treated with more than one anthracycline-based treatment line (maximum of 3 lines). 21 out of 23 patients(91%) responded to the first reexposure with at least disease stabilization. The progression-free survival for these patients was 12 months. In conclusion, dexrazoxane comedication seems to allow the use of anthracyclines even in patients with preexisting cardiac disorders. Dexrazoxane decreases the risk of cardiomyopathy and allows higher cumulative anthracycline doses than commonly recommended. Patients with previous anthracyline-based chemotherapy can be treated with further anthracyclines and seem to derive benefit from this treatment with responses, longer progression- free and overall survival.