Veränderung der Monozyten- und Complementaktivierung als Zeichen der Immunsuppression bei postoperativem SIRS und Sepsis nach Aortokoronarer Bypassoperation. Besteht ein Zusammenhang mit der C1-Esterase-Inhibitor- Aktivität ?

Abstract

Einleitung: In dieser Studie wurde der Abfall der monozytären HLA-DR- Expression als Zeichen der Immunsuppression zwischen den Patienten nach Aortokoronarer Bypassoperation (ACVB) verglichen, die entweder einen unkomplizierten Verlauf hatten oder ein postoperatives SIRS / Sepsis erlitten. Aufgrund der geringen Spezifität der SIRS-Kriterien in der Herzchirurgie und um Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Organdysfunktion besser identifizieren zu können, wurden modifizierte SIRS-Kriterien benutzt, unter Einschluss eines perioperativen Laktatanstiegs >2.5 mmol/l. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass der klassische Weg des Complementsystems eine zentrale Bedeutung in der Perpetuierung der systemischen Inflammation spielen könnte und dass daher dem C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH) aufgrund seiner Regulatorfunktion eine Schlüsselrolle zukommen müsste. Es wurde vermutet, dass ein Zusammenhang besteht zwischen postoperativem SIRS, einem Abfall der C1 -INH-Aktivität und einer Immunsuppression. Zusätzlich wurden das akute Phase Protein CRP und das proinflammatorische Cytokin IL6 bestimmt. Methodik: Die Daten von 25 elektiv mit Hilfe der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) operierten ACVB-Patienten wurden von Narkosebeginn bis zur Verlegung von der Intensivstation aufgezeichnet. Die Messung der monozytären HLA-DR-Expression erfolgte mittels FACS Analyse (FACS-Calibur). Die Complementfaktoren C4d, Bb und der lösliche Membran-angriffskomplex wurden im Immunoassay bestimmt. Die funktionelle Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors wurde mittels eines funktionellen Assays (Berichrom C1-Inaktivator Assay(R)) ermittelt. Das Cytokin IL6 wurde im ELISA bestimmt. Ergebnis: Die modifizierten SIRS- Kriterien unter Einschluss eines Laktatanstiegs >2.5 mmol/l ermöglichten es, die 8 Patienten mit SIRS und Zeichen einer Immunsuppression frühzeitig von den 17 Patienten mit unauffälligem Verlauf zu unterscheiden. Die postoperative Messung der HLA-DR-Expression nach ACVB zeigte in der SIRS-Gruppe einen signifikant stärkeren Abfall als bei den Patienten mit unauffälligem Verlauf. Zusätzlich kam es zu einer verminderten ex vivo Stimulationsfähigkeit der Monozyten auf Lipopolysaccharid (LPS) im Sinne einer Endotoxintoleranz bei den SIRS-Patienten. Die in der Literatur beschriebene Assoziation zwischen SIRS und Organdysfunktion ließ sich bestätigen, da 5 von 8 SIRS-Patienten eine Organdysfunktion erlitten, im Gegensatz zu einem unauffälligen Verlauf bei den 17 Vergleichspatienten. Ein deutlicher Zusammenhang zwischen Veränderungen des Complementsystems, der C1-INH-Aktivität oder des akute Phase Proteins CRP sowie des Cytokins IL 6 und den beobachteten SIRS-Kriterien oder der Immunkompetenz der untersuchten Patienten ließ sich nicht feststellen. Es fand sich jedoch postoperativ eine höhere Konzentration des Membranangriffskomplexes in der SIRS-Gruppe verglichen mit den unauffälligen Patienten. Schlussfolgerungen: In der Herzchirurgie mit Einsatz der EKZ treten gleichzeitig mit der systemischen Inflammation gegenregulatorische Phänomene in Form einer Anti- oder Hypoinflammation auf, die zu einer Paralyse des Immunsystems führen können. Besonders gefährdete Patienten lassen sich durch modifizierte SIRS-Kriterien (Temperatur, Leukozytenzahl, Laktatanstieg) am 1. postoperativen Tag identifizieren. Dabei scheint die Aktivierung des klassischen Wegs des Complementsystems keine wesentliche Rolle zu spielen. Die postoperativ signifikant verminderte monozytäre Stimulationsfähigkeit auf LPS in der SIRS-Gruppe spricht für eine ausgeprägte Endotoxintoleranz als Zeichen der Immunsuppression. Therapieansätze in der Herzchirurgie sollten den Effekt der Endotoxintoleranz berücksichtigen und sich nach der Immunkompetenz sowie dem Entzündungs- und Infektionsstatus des einzelnen Patienten richten.

Objective: This study compared the reduction of monocyte HLA-DR expression as a manifestation of immunosuppression between patients with uncomplicated course and patients with postoperative SIRS / Sepsis following coronary artery bypass grafting (CABG). Because of the unspecific nature of the SIRS criteria in cardiac surgery and to better identify patients at risk of an organdysfunction, modified SIRS criteria were used including a perioperative rise of lactate >2.5 mmol/l. The hypothesis was, that the classic pathway of the complement system is particularly involved in the perpetuation of the systemic inflammatory reaction and that the C1-esterase-inhibitor (C1-Inh) may play a keyrole due to its regulatory function. It was assumed, that there is a correlation between postoperative SIRS, the reduction of C1-Inh-activity and an immunosuppression. Additionally, the acute phase protein CRP and the proinflammatory cytokine IL6 were measured. Methods: Patient data from 25 patients undergoing elective CABG with cardiopulmonary bypass (CPB) were collected starting with pre-induction of anesthesia until discharge from intensive care. Monocyte HLA-DR expression was analyzed by flow cytometry (FACS Calibur). Complement factor C4d, Bb and soluble membrane attack complex (SC5b-9) were measured using an enzyme immunoassay. The functional activity of C1-Inh was measured using a functional assay (Berichrom C1-inactivator assay(R)), IL6 was measured using an ELISA kit. Results: Modified SIRS criteria including the rise of lactate >2,5 mmol/l allowed early discrimination between 8 patients with postoperative SIRS and signs of immunosuppression and 17 patients with an uneventful course. The postoperative HLA-DR expression after CABG was significantly reduced in the group of patients with SIRS compared with the group of patients with uncomplicated course. Additionally, the postoperative ex vivo response of monocytes to lipopolysaccharide (LPS) exposure was reduced in the group of SIRS patients compared to the control group, suggesting endotoxin tolerance in the SIRS group. The well described association of SIRS and postoperative organdysfunction in the literature could also be verified, as 5 of 8 patients with SIRS in this study developed postoperative organdysfunction compared to none in the control group. An obvious relation between changes of the complement system, the functional activity of C1-Inh, CRP or IL6 and the observed SIRS criteria or the immunecompetence of the patients could not be demonstrated. There was only a higher postoperative concentration of the membrane attack complex in the SIRS group compared with the control group. Conclusions: Heart surgery with CPB can precipitate a systemic inflammation and at the same time counter regulatory phenomena in form of an anti- or hypoinflammation, which may lead to immuno-paralysis . Patients at risk can be identified with modified SIRS criteria (temperature, leucocytes, lactate) on the first postoperative day. The activation of the complement system and the influence of the C1-Inh seemed not to play an essential role. The significantly reduced responsiveness of the monocytes to LPS stimulation in the SIRS group on the first post-operative day suggests a marked endotoxin tolerance as a sign of immunosuppression. Treatment decisions in heart surgery should consider the effect of endotoxin tolerance and focus on the immunecompetence as well as the inflammatory and infection status of the individual patient.