Experimentelle Genetik zur Pathogenese kardialer und vaskulärer Hypertrophie bei salzsensitiver Hypertonie

Abstract

Ein großer Teil der Hypertoniepatienten reagiert auf eine erhöhte orale Salzzufuhr mit einer signifikanten Erhöhung des Blutdrucks. Dies wird als salzsensitiv bezeichnet. Die klinische Bedeutung der salzsensitiven Hypertonie leitet sich unter anderem aus den gravierender ausfallenden Endorganschäden ab. Es kommt beispielsweise verstärkt zu einer linksventrikulären Hypertrophie und Dysfunktion, einer vaskulären Hypertrophie oder Nephrosklerose. Die linksventrikuläre Hypertrophie ist ein wichtiger eigenständiger Risikofaktor für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. In der vorliegenden Arbeit wurden anhand eines SHRSP-/F344-Rattenmodells genetische Ursachen sowohl der linksventrikulären als auch der vaskulären Hypertrophie erforscht. Zunächst erfolgte eine phänotypische Charakterisierung der Parentaltierstämme SHRSP und F344. Anschließend wurde mit einer SHRSP x F344 F2-Population eine Kosegregations- und Kopplungsanalyse durchgeführt, um für die kardiovaskuläre Hypertrophie relevante genetische Loci zu identifizieren. Die phänotypische Analyse der Parentaltierstämme F344 und SHRSP ergab, dass die SHRSP-Tiere unter Niedrigsalzdiät mit 0,2%-NaCL-Anteil im Futter signifikant höhere Blutdruckwerte und Herzgewichte als die F344-Tiere aufwiesen. Unter Diät mit 4 %-NaCl-Anteil im Futter waren die Blutdruckwerte und Herzgewichte bei den SHRSP-Ratten signifikant höher als unter Niedrigsalzdiät. Die orale Salzzufuhr nahm dagegen bei der F344-Ratte keinen Einfluss auf die Höhe des systolischen Blutdrucks oder das Herzgewicht. Die Phänotypisierung der SHRSP x F344 F2-Population zeigte, dass die Blutdruckhöhe nur wenig mit der Linksherzhypertrophie korreliert und die Hypertonie als Risikofaktor mit einem Anteil von 6,5 % an der Gesamtvarianz der linksventrikulären Hypertrophie eine untergeordnete Rolle spielt. Die in dieser F2-Population ohnehin gering ausgebildete Gefäß- bzw. aortale Hypertrophie korrelierte in dieser Studie nicht signifikant mit der Blutdruckhöhe. Die genomweite Kopplungsanalyse der 232 Tiere umfassenden F2-Kohorte ergab als Hauptbefund auf Rattenchromosom 1 (RNO1) einen hochsignifikanten Quantitativen Merkmalslocus (QTL) bei Marker D1Rat287 für die linksventrikuläre Hypertrophie. Der maximale LOD-Wert an der betreffenden Position beträgt 8,38. Für das relative Gesamtherzgewicht existiert an dieser Position ebenfalls ein hochsignifikanter QTL mit einem LOD-Wert von 10,51. Diese QTL beeinflussen etwa 19 bzw. 25 % der Gesamtvarianz der Herzhypertrophie in der untersuchten Population. In dieser chromosomalen Region konnte kein QTL für den Blutdruck identifiziert werden. Es ist anzunehmen, dass die QTL-Effekte auf die Hypertrophievarianz unabhängig vom Blutdruck zur Ausprägung kommen. Als Nebenbefund wurde ein wahrscheinlich signifikanter blutdruckassoziierter QTL mit einem maximalen LOD-Wert von 4,19 auf RNO3 bei Marker D3Rat47 für die aortale Hypertrophie detektiert. Die geringe Anzahl der bisher in der Literatur beschriebenen blutdruckunabhängigen QTL für kardiale Hypertrophie bei salzsensitiver Hypertonie wird durch die in dieser Studie identifizierten QTL erweitert. Die vorliegenden Ergebnisse bilden damit die Grundlage für weitergehende Studien zur Erforschung der komplexen Regulationsmechanismen auf molekularbiologischer Ebene.

A considerable proportion of hypertensive patients exhibit salt sensitivity, i.e. increased dietary sodium intake leads to a significant elevation in blood pressure. The clinical relevance of this salt-sensitive hypertension derives from aggravated target organ damage, i.e. increased dysfunction and hypertrophy of the heart, especially the left ventricle. Marked vascular hypertrophy and nephrosclerosis are also observed. Left ventricular hypertrophy (LVH) is an important independent risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. In this study we used a SHRSP-/F344 rat model to analyze the genetic causes of left ventricular and vascular hypertrophy. First, phenotypic characterization of the SHRSP and F344 rat strains was made. Then linkage analysis was performed on a SHRSP x F344 F2 population to identify genetic loci relevant to cardiovascular hypertrophy. Phenotypic analysis demonstrated the differing salt sensitivity of the two strains. The salt loaded SHRSP rats showed significantly higher blood pressure readings and heart weights than non-salt loaded SHRSP and all F344 rats. Salt loading had no impact on systolic blood pressure (SBP) measurements or heart weights in the F344 population. In the SHRSP x F344 F2 population, left ventricular hypertrophy was only slightly correlated with blood pressure measurements. Hypertension was responsible for only 6.5% of the total variance of LVH. Aortic hypertrophy did not correlate with the blood pressure level. The linkage analysis of the F2 cohort (n=232) revealed a highly significant quantitative trait locus (QTL) for left ventricular hypertrophy on rat chromosome 1 (RNO1). The peak LOD-score was 8.38 at marker D1Rat287. With the same peak marker, the LOD-score for relative heart weight was 10.51. This QTL accounted for about 20 to 25% of the total variance of LVH and relative heart weight, respectively. This QTL is not linked to systolic blood pressure. An additional finding was a QTL for aortic hypertrophy suggesting a link to SBP detected on RNO3 with a maximum LOD score of 4.19. These results invite further investigation of genetic mechanisms for cardiovascular hypertrophy.