Verlauf immunologischer Parameter bei unipolarer therapieresistenter Depression unter Lithiumaugmentation und ihre Bedeutung zur Responseprädiktion

Abstract

Einleitung: Es wird diskutiert, dass inflammatorische Prozesse an der Pathophysiologie der Depression beteiligt sind und dass immunmodulatorische Mechanismen einer erfolgreichen antidepressiven Therapie zugrunde liegen. Lithiumaugmentation (LA) ist eine der Behandlungsstrategien mit der besten Evidenz bezüglich ihrer Wirksamkeit bei therapieresistenter Depression (TRD). Die Bedeutung immunologischer Parameter bei LA wurde bislang nicht untersucht. Ziel dieser Studie war es, erstmalig zu erforschen, ob sich immunologische Parameter bei TRD unter LA verändern und ob sich Zytokine und Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) zur Vorhersage des Behandlungserfolges einer LA eignen. Weiterhin sollte der Zusammenhang zwischen Zytokinen und BDNF sowie klinischen Charakteristika untersucht werden. Methoden: Als Teilprojekt einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie zur Responseprädiktion der LA bei unipolarer TRD (ICD10 F32.1-3 und F33.1-3) erfolgte die Messung der immunologischen Parameter Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, Granulozyten-Monozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interferon-γ (IFN-γ), Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) bei 95 Patienten und BDNF bei 104 Patienten im Serum vor Beginn und nach 4 Wochen LA. Die Depressionsschwere wurde wöchentlich mittels Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) erhoben. Ergebnisse: Es zeigte sich keine signifikante Veränderung der Zytokinkonzentrationen unter LA. Zytokine vor LA hatten keinen Einfluss auf die Zeit bis zum Eintreten von Response oder Remission. BDNF vor LA zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Zeit bis zum Eintreten von Response (Hazard Ratio (HR) 0,903, 95%KI 0,83-0,99, p=0,023) und im Trend bis zum Eintreten von Remission (HR 0,894, 95%KI 0,8-1,00, p=0,052). Patienten mit einem schnellen Beginn der depressiven Episode unterschieden sich signifikant von Patienten mit einem langsamen Beginn (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ: p<0,05, TNF-α: p<0,1). BDNF korrelierte positiv mit IL-4 (p=0,009), GM- CSF(p=0,028) und IFN-γ (p=0,042) vor LA sowie IL-4, GM-CSF (p=0,012), IL-8 (p=0,067), IL-10 (p=0,081) und IFN- γ (p=0,057) unter LA. Schlussfolgerung: Dies ist die erste klinische Studie, die den Einfluss einer LA auf Zytokine untersuchte. Es zeigte sich kein modulierender Effekt der LA auf periphere Zytokinkonzentrationen. Diese Untersuchung ergab keine Hinweise darauf, dass Zytokine geeignete Parameter zur Responseprädiktion der LA sein könnten, wohingegen Patienten mit niedrigeren BDNF-Konzentrationen stärker von der LA profitierten. Es zeigten sich Hinweise, dass für klinische Charakteristika depressiver Patienten wie der Geschwindigkeit des Beginns einer depressiven Episode immunologische Korrelate auf Ebene von Zytokinkonzentrationen existieren und dass ein Zusammenhang zwischen BDNF und Zytokinkonzentrationen besteht. Diese Ergebnisse erfordern weitere Untersuchungen zur Bestätigung. Die vorgelegte Studie erweitert die Kenntnis zu Zytokinen und BDNF als State Marker bei affektiven Erkrankungen.

Background: There is growing evidence that inflammatory processes are involved in the pathophysiology of depression. Immunmodulatory mechanisms may be part of an effective antidepressant treatment. Lithium augmentation (LA) is one of the treatment strategies with the best evidence concerning the efficacy for treatment resistant depression (TRD). The impact of immune parameters on lithium augmentation has not been investigated yet. The aim of this study was to explore for the first time, if immune parameters such as cytokines change under LA and if cytokines and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) are potential predictors of response to LA. Furthermore the relationship between cytokines and BDNF as well as clinical characteristics was investigated. Methods: As a subproject of a prospective multicenter study investigating response prediction to LA in unipolar TRD (ICD10 F32.1-3 und F33.1-3) serum levels of the immune parameters interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α) were measured in 95 patients, BDNF in 104 patients before and after four weeks of LA. Depression severity was assessed weekly using the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17). Results: Significant changes of cytokine levels under LA could not be found. Cytokines before LA had no significant influence on the response or remission probability. BDNF before LA showed a significant effect on the response probability (Hazard Ratio (HR) 0.903, 95%KI 0.83-0.99, p=0.023) and an influence with a trend to significance to remission probability to LA (HR 0.894, 95% KI 0.8-1.00, p=0.052) – cytokines had no effect. Patients with a faster speed of onset of the depressive episode differed from patients with a slower onset of the depressive episode in terms of cytokine levels (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ: p<0.05, TNF-α: p<0.1). BDNF was positively correlated with IL-4 (p=0.009), GM-CSF (p=0.028) and IFN-γ (p=0.042) before LA and IL-4, GM-CSF (p=0.012), IL-8 (p=0.067), IL-10 (p=0.081) and IFN- γ (p=0.057) under LA. Conclusion: This is the first clinical study investigating the influence of LA on cytokines. There was no modulating effect of LA on peripheral cytokines. The data of this study does not indicate that cytokines can predict treatment response to LA, whereas patients with low BDNF levels are related with a better response to LA. Differences in clinical characteristics of depression may correlate with immunological parameters and there may be a connection between cytokines and BDNF. These results need further evaluation. The findings contribute to the knowledge of cytokines and BDNF as a state marker in affective disorders.