dc.contributor.author
Elkhrbash, Kamal
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:35:18Z
dc.date.available
2015-01-27T08:41:52.956Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6214
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10413
dc.description.abstract
Firstly, the study was designed to assess the role of the angiotensin AT1
receptor subtype 1 (AT1) and receptor subtype 2 (AT2) in apoptosis and
inflammatory processes following myocardial infarction in vivo, as the data
available suggests that Angiotensin II ( Ang II) induces apoptosis via AT1 and
AT2 receptors. Ang II, the most important effector peptide of the renin-
angiotensin system, mediates its effects through two main receptor subtypes,
namely AT1 and AT2 receptors. Data from ex vivo studies indicates that the AT2
receptor mediates apoptotic effects. We have previously shown that both AT1
and AT2 are expressed in adult rat cardiomyocytes and in response to
myocardial infarction-induced cardiac injury. However, it is currently unknown
whether angiotensin receptors mediate apoptosis in cardiomyocytes in vivo. We
have assessed the regulation of the AT1 receptor in association with the
expression of apoptosis markers such as P53, Bax and Caspase-3 on day 1, day
3, day 7 and day 14 following experimental myocardial infarction in rats by
Western Blot and/or immunohistochemistry. In addition, the colocalization of
angiotensin receptors and apoptosis or cardiomyocyte markers were evaluated by
immunofluorescence double labeling. We detected a marked upregulation of the
cardiac AT1 receptor as well as P53 protein on day 7 after experimental
myocardial infarction. Immunohistochemical staining revealed abundant and
heterogeneous distribution of P53, Bax and Caspase-3 in the myocardium. The
strongest staining of P53 was observed among injured cardiomyocytes at the
border zone of the infarction. By contrast, Bax and Caspase-3 were mainly
located in the area between the border zone and the necrotic lesion and the
area surrounding the necrotic lesion, respectively. Also, we demonstrated a
marked upregulation of cardiac AT2 receptors co-localized with ED1 positive
macrophages infiltrating injured cardiomyocytes around the infarct areas.
Furthermore, our triple immunofluorescence labeling demonstrated a
colocalization of AT2 receptors with IL-10 within ED1-positive macrophages
infiltrating injured cardiomyocytes, suggesting a possible role of IL-10 and
AT2 receptors in the inflammatory development after myocardial infarction.
Secondly, the study sought to investigate the role of AT1 and AT2 receptors in
apoptosis and inflammation following myocardial infarction. We therefore
investigated the influence of a specific AT1 and AT2 receptor antagonists on
apoptotic markers, cytokine production and infarct size of the heart after
myocardial infarction. Notably, AT1 receptor inactivation by the specific
blocker valsartan treatment in rats with myocardial infarction suppressed
myocardial infarction-induced upregulation of cardiac apoptosis markers
including p53, Bax and Caspase-3, inhibited inflammatory reaction as indicated
with reversed the increased number of ED1 macrophages infiltrating
cardiomyocytes, upregulation in cardiac IL-10 and enlarged infarct area in
myocardial infarction. In contrast, no effect on apoptotic process,
inflammatory reaction or enlarged infarct area in myocardial infarction was
observed in rats treated with PD to block AT2 receptor. 8.1. Objectives 1\.
Investigation of apoptosis and inflammatory reaction in association with the
expression of AT1 and AT2 receptors in rats following acute myocardial
infarction. 2\. Comparison of the effects of the specific AT1 receptor
antagonist (valsartan) and the AT2 receptor antagonist (PD123319)
administrated at different doses on apoptosis, inflammatory reaction, cardiac
function and infarct size in rats following acute myocardial infarction.
de
dc.description.abstract
Die Studie wurde konzipiert, um die Rolle des Angiotensin AT1 Rezeptor-Subtyp
1 (AT1 ) und Subtyp 2 ( AT2 ) Rezeptor in der Apoptose und im
Entzündungsprozess nach einem Myokardinfarkt in vivo zu bewerten, da
Veröffentlichungen darauf hinwiesen, dass Angiotensin II ( Ang II) Apoptose
via AT1 und AT2 Rezeptoren veranlasst. Ang II, das wichtigste Effektor-Peptid
des Renin-Angiotensin-Systems, übt seine Wirkung durch zwei Rezeptor-Subtypen
aus, nämlich den AT1 und den AT2 Rezeptor. Daten von ex vivo Studien wiesen
darauf hin, dass AT2 Rezeptoren einen apoptotischen Effekt haben. Es ist
bereits nachgewiesen, dass sowohl AT1 Rezeptoren als auch AT2 Rezeptoren in
Kardiomyozyten von adulten Ratten und als Antwort auf Myokardinfarkt
induzierte Herzschädigung exprimiert werden. Es ist jedoch zurzeit noch
unbekannt, ob Angiotensin Rezeptoren in vivo eine Apoptose in Kardiomyozyten
auslösen. Wir haben die Regulation von AT1 Rezeptoren in Verbindung mit der
Expression von Apoptosemarkern, wie P53, Bax und Caspase-3, am Tag 1, Tag 3,
Tag 7 und Tag 14 nach einem experimentellen Myokardinfarkt in Ratten mittels
Western-Blot und/oder Immunhistochemie untersucht. Darüber hinaus wurden die
Co-Lokalisierung von Angiotensin Rezeptoren und Apoptose- bzw.
Kardiomyozytenmarkern durch Immunfluoreszenz Doppelmarkierung ausgewertet. Wir
fanden eine deutliche Hochregulierung von Herz AT1 Rezeptoren als auch P53
Protein am Tag 7 nach einem experimentellen Myokardinfarkt.
Immunhistochemische Färbung ergab reichliche und heterogene Verteilung von
P53, Bax und Caspase-3 im Myokard. Die stärkste Färbung von P53 wurde in
verletzten Herzmuskelzellen an den Grenzzonen des Infarkts beobachtet. Im
Gegensatz dazu wurden Bax und Caspase-3 hauptsächlich im Bereich zwischen der
Grenzzone und der nekrotischen Läsion beziehungsweise der Umgebung der
nekrotischen Läsionen festgestellt. Außerdem haben wir eine deutliche
Hochregulierung des AT2 Rezeptors am Herzen mit ED1 positiven Makrophagen
nachgewiesen, die verletzte Kardiomyozyten um die Infarktbereiche
infiltrieren. Darüber hinaus zeigte eine Dreifach-Immunfluoreszenzfärbung eine
Co-Lokalisation von AT2 Rezeptor mit IL-10 innerhalb der ED1 positiven
Makrophagen, die ebenfalls verletzte Herzmuskelzellen infiltrieren. Dies
könnte auf eine mögliche Rolle von IL-10 und AT2 Rezeptoren in der
Entzündungsentwicklung nach einem Myokardinfarkt hinweisen. Des Weiteren
wollten wir in dieser Studie die Rolle der AT1 und AT2 Rezeptoren in der
Apoptose und Entzündung nach Myokardinfarkt hinterfragen. Wir untersuchten
daher den Einfluss von spezifischen AT1 und AT2 Rezeptor Antagonisten auf
apoptotische Marker, Zytokin Produktion und die Infarktgröße von Herzen nach
Myokardinfarkt. Wichtig ist zudem, dass die AT1 Rezeptor Inaktivierung bei
Ratten mit Myokardinfarkt durch die Behandlung mit dem spezifischen Blocker
Valsartan auch die Myokardinfarkt-induzierte Hochregulation der
Herzapoptosemarker einschließlich P53, Bax und Caspase-3, unterdrückte. Die
Behandlungen inhibierten außerdem die entzündliche Reaktion wie beschrieben
mit einer Umkehr der erhöhten Anzahl von Kardiomyozyten infiltrierenden ED1
Makrophagen und einer Hochregulierung des kardialen IL-10 und eines
vergrößerten Infarktbereichs in MI. Im Gegensatz dazu wurde keine Wirkung auf
den apoptotischen Prozess, die entzündliche Reaktion oder den vergrößerten
Infarktbereich in Myokardinfarkt bei Ratten beobachtet, die mit PD behandelt
wurden um den AT2 Rezeptor zu blockieren.
en
dc.format.extent
XV, 87 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
myocardial infarction
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
The role of angiotensin AT1 and AT2 receptors in the development of apoptosis
and inflammation following experimental myocardial infarction
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Heidrun Fink
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Michael Schäfer
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Salah Amasheh
dc.date.accepted
2014-12-17
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000098444-0
dc.title.translated
Die Rolle von Angiotensin AT1 und AT2 Rezeptoren in der Entwicklung von
Apoptose und Entzündung nach einem experimentellen Myokardinfarkt
de
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000098444
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016454
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free
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open access