Haarwachstumskontrolle durch den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF/SF)

Abstract

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Der Haarfollikel ist mit seiner zyklischen Wachstumsaktivität ein besonders attraktives Modell für das Studium mesenchymal-epithelialer Interaktionen stark proliferierender Gewebe. Der Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF/SF) ist ein mesenchymal sezerniertes Zytokin mit multifunktionellen Eigenschaften, das eine Schlüsselrolle in vielen solchen Interaktionsystemen spielt, möglicherweise auch im Haarfollikel. Die Bindung an den korrespondierenden Rezeptor (Met) epithelialer Zielzellen stimuliert u.a. deren Proliferation, Migration und Differenzierung und hemmt deren Apoptose. Die vorliegende Arbeit untersucht am Mausmodell anhand zueinander komplementärer phänomenologischer und funktioneller Experimente die Rolle von HGF/SF in der molekularen Kontrolle von Haarfollikelmorphogenese und Haarzyklus. Am C57BL/6-Mausmodell werden durch verschiedene molekularbiologische und histochemische Techniken (RT-PCR, in situ-Hybridisierung, Immunfluoreszenz) das exakte Expressionsmuster aller Stadien der Follikelentwicklung und des Zyklus von HGF/SF und Met ermittelt. Dabei tritt eine streng entwicklungsbiologisch und spatiotemporal kontrollierte Regulation zu Tage, wobei HGF/SF ausschließlich im Follikelmesenchym (dermale Papille) exprimiert wird, begleitet von einer Met-Expression im angrenzenden Haarfollikelepithel. Die Applikation von Haarwuchs-modulierenden Substanzen (Cyklosporin A, Cyclophosphamid) verändert die HGF/SF- und Met-Expression im proximalen Haarfollikel. HGF/SF- und Met-?knockout?-Mäuse zeigen eine veränderte Haarfollikelmorphologie und die Analyse von HGF/SF-überexprimierenden transgenen Mäusen ergibt eine vorzeitige und stark beschleunigte Haarfollikelmorphogenese sowie einen signifikant verzögerten Eintritt in die Apoptose-getriebene Follikelregression (Katagen), gefolgt von ausgeprägten Haut- und Haaranomalien im Verlauf einiger Wochen. Sowohl die intradermale in vivo\- Applikation von rekombinantem HGF/SF als auch HGF/SF-Applikation in Hautorgankulturen bestätigen die ausgeprägte Fähigkeit von HGF/SF, Katagen zu inhibieren. Im Gegensatz dazu induziert die kutane Implantation von HGF/SF ?slow- release beads? eine beschleunigte Anagenentwicklung. Die beschriebenen Ergebnisse lassen auf einen entscheidenden Einfluß des HGF/SF-Met-Signalsystems in der Haarwuchskontrolle der Maus schließen und suggerieren, daß synthetische Met-Agonisten und -Antagonisten klinischen Einsatz zur Behandlung von Haarwuchsstörungen (z.B. Haarausfall oder unerwünschten Haarwuchs) finden könnten.

HGF/SF and its receptor (Met) are principal mediators of mesenchymal- epithelial interactions in several different systems, and have recently been implicated in the control of hair follicle (HF) growth. Here, we have studied their expression patterns during HF morphogenesis and cycling in C57BL/6 mice, while functional hair growth effects of HGF/SF were assessed in vivo, by analysis of transgenic mice, and in skin organ culture. In normal mouse skin, follicular expression of HGF/SF and Met was strikingly localized: HGF/SF was found only in the HF mesenchyme (dermal papilla fibroblasts), Met in the neighboring hair bulb keratinocytes. Both HGF/SF and Met expression peaked during the initial phases of HF morphogenesis, the stage of active hair growth (early and mid anagen) and during the apoptosis-driven HF regression (catagen). Met+ cells in the regressing epithelial strand appeared to be protected from undergoing apoptosis (TUNEL+). Compared to wildtype controls, transgenic mice overexpressing HGF/SF under the control of the MT-1 promoter had twice as many developing HF and displayed accelerated HF development on postnatal day 3 (P3). They also showed a significant catagen retardation on P17. In both organ culture and in vivo, HGF/SF i.c. resulted in a significant catagen retardation. These results demonstrate an important role of HGF/SF and Met in murine hair growth and suggest that Met-mediated signaling might be exploited for therapeutic manipulation of disorders of human hair.