Inflammation and mechanical injury as possible reasons for chronic graft failure: a histological analysis of chrome-cobalt stent grafts in the sheep aorta

Abstract

Abdominal and thoracic aneurysms have a rising prevalence due to demographic changes. Patients undergoing elective surgery often present with multiple comorbidities. Endovascular aneurysm repair using stent grafts is an attractive, minimally invasive, alternative to conventional open repair but regular radiological surveillance is necessary since long-term stent graft failure can occur years after implantation. Objectives: Test the safety and biocompatibility of a chrome-cobalt custom made stent graft at 6 months implantation in the thoracic and abdominal sheep aorta. Methods: Stent grafts were analyzed radiologically and macroscopically for patency, stenosis and migration in situ. Microscopic cross sections were stained with hematoxylin- eosin, Weigert hematoxylin-phloxine-saffron and immunohistochemically for CD3+ T-lymphocytes to assess the chronic foreign body reaction, neointima formation, media atrophy, angiogenesis and inflammatory reaction. Results: Radiologic and macroscopic evaluation showed no significant changes such as endoleakage, migration or occlusion and found only slight scalloping. Microscopy analysis showed significant neointima hyperplasia (mean± SD) in the abdominal (intima: 19.5 ±9.3 µm vs. neointima: 347.8 ±212.8) and the thoracic aorta (intima: 16.3 ±8.7 µm vs. neointima 359 ±117.8 µm) and a significant media reduction in the abdominal (352 ± 85 µm) and thoracic (1453± 519 µm) parts bearing the stent graft when compared to non-stented controls from the same sheep (abdominal: 581 ± 181 µm; thoracic: 2205± 391µm). Trend analysis showed that media changes could correlate with a higher rupture score, changes in the media lamella unit structure and higher CD3+ cell counts, while neointima hyperplasia could correlate with angiogenesis but not rupture. Interestingly, the inflammatory reaction pattern depended more on the animal- specific, healthy intima and media thickness than on the stent diameter or stent/ vessel ratio. This might demonstrate the importance of genetic and developmental factors on inflammatory response in every individual after stent grafting. In addition, all stents showed multinucleated foreign body giant cell granulomas and secondary Langhans-type granulomas covering the stent surface, demonstrating an ongoing, chronic inflammation driven by innate and adaptive immunity. This aortic animal model evaluated the safety and biocompatibility of a long-term chrome-cobalt stent graft and identified chronic inflammation of the foreign body type and atrophic media rupture due to chronic mechanical injury as the main risk factors for long-term stent failure.

Die weltweite Prävalenz des abdominellen und thorakalen Aortenaneurysmas steigt durch zunehmendem demographischen Wandel sowie Veränderungen des Lebensstiles. Die betroffenen Patienten haben häufig mehrere Komorbiditäten und die endovaskuläre Aneurysmentherapie stellt daher eine attraktive, weil minimal invasive, Therapiealternative zur elektiven Laparotomie oder Thorakotomie dar. Allerdings ist eine regelmäßige radiologische Nachsorge notwendig, da auch Jahre nach Implantation ein spätes Stentgraftversagen möglich ist. Studienziel: Die Langzeituntersuchung von Sicherheit und Biokompatibilität eines chrome-kobalt Stentgrafts nach sechs Monaten Implantation in die thorakale und abdominale Schafaorta. Methoden: Sechs Monate nach Implantation wurden die Stentgrafts radiologisch und makroskopisch in situ auf Migrations- und Durchflussverhalten geprüft. Mikroskopische Schnitte wurden mit Hämatoxylin-Eosin, Weigert Hämatoxylin-Phloxin-Safran und anti- CD3 Antikörpern gefärbt um die Fremdkörperreaktion, die Neointimahyperplasie, Mediaatrophie, Angiogenese und die allgemeine Entzündungsreaktion nach der Stentimplantation zu studieren. Resultate Die radiologische und makroskopische Untersuchung zeigte bis auf ein leichtes Scalloping keine Veränderungen der Aorta nach Stentgraftimplantation. Die mikroskopische Untersuchung zeigte eine signifikante Neointimahyperplasie (Mittelwert± Standardabweichung) in der abdominellen (Intima: 19.5 ±9.3 µm vs. Neointima: 347.8 ±212.8) und thorakalen Aorta (Intima: 16.3 ±8.7 µm vs. Neointima 359 ±117.8 µm) sowie eine signifikante Reduktion des Mediadurchmessers in den abdominellen (352 ± 85 µm) und thorakalen (1453± 519 µm) Abschnitten der Aorta, in die das Stentgraft implantiert worden war, im Vergleich zu den Abschnitten ohne Stentgraft (abdominell: 581 ± 181 µm; thorakal: 2205± 391µm). Eine vorläufige Trendanalyse zeigte, dass die Mediaveränderungen mit einem höheren Rupturrisiko, Veränderungen in der Media- Lamellen Anordnung und stärkerer CD3+ Infiltration korrellierten, während Neointimahyperplasie zwar mit Angiongenese jedoch nicht mit einem höheren Rupturwert korreliert werden konnte. Interessanterweise zeigte sich, dass das individuelle Entzündungsprofil mehr von dem gesunden Intima- und Mediadurchmesser als vom Stentgraftdurchmesser oder dem Verhältnis von Stentgraftdurchmesser zum Gefäßdurchmesser abhing. Möglicherweise haben genetische und epigenetische Entwicklungsfaktoren einen entscheidenden Einfluss auf die individuelle Entzündungsreaktion nach Stentgraftimplantation. Die an allen Stentgrafts beschriebenen Fremdkörpergranulome und Langhans-typ Granulome zeigten, dass an der Stentgraftoberfläche eine andauernde, chronische Entzündungreaktion mit Anteilen des angeborenen und adaptiven Immunsystems stattfand. Schlussfolgerung: Die Langzeituntersuchung der Sicherheit und Biokompatibilität der Aortenveränderungen nach Implantation des untersuchten chrome-kobalt Stentgrafts identifizierte eine chronische Entzündung mit Fremdkörperreaktion und die Atrophie und Ruptur der Media durch chronische, mechanische Schädigung als Hauptrisikofaktoren für das Langzeitversagen von Stentgraftimplantaten in der Aorta.