Effekte vasoaktiver Substanzen auf die systemische und hepatische Hämodynamik und Sauerstoffversorgung im tierexperimentellen Lebertransplantationsmodell mit unterschiedlichen Ischämieformen und -zeiten

Abstract

In der vorgestellten Arbeit wurden die Wirkungen von Prostacyclin und Noradrenalin auf die systemische wie auch hepatische Hämodynamik und Oxygenierung unmittelbar vor und nach Lebertransplantationen untersucht. Um zu klären, ob die postoperativen Effekte von Art und Dauer der hepatischen Ischämie abhängen, wurden die Lebern vor der Transplantation unterschiedlichen Ischämieformen und zeiten ausgesetzt. Zudem galt es herauszufinden, ob sich in dem vorliegenden Versuchsmodell Änderungen der lebervenösen Sauerstoffsättigung in der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung und Änderungen der systemischen Hämodynamik im hepatischen Blutfluss reflektieren. Jeweils 12 von insgesamt 24 Schweinen wurden prospektiv randomisiert einer Spender- bzw. Empfängergruppe zugeordnet. Abhängig von Ischämieform und zeit der transplantierten Lebern erfolgte zu je gleichen Teilen eine weitere Unterteilung der Empfängertiere. Die Lebern der Empfängergruppe A wurden vor ihrer Transplantation einer vierstündigen kalten Ischämie unterzogen (Konservierung in UW-Lösung), in der Empfängergruppe B ging der kalten Ischämie zusätzlich eine einstündige warme Ischämie voraus. Nach erforderlicher Instrumentierung und einer Stabilisierungsphase erhielten die Tiere direkt vor (Spender) bzw. nach der Lebertransplantation (Empfänger) je 30 Minuten lang zunächst eine intravenöse Prostacyclininfusion (5 ng/kgKG/min) und 15 Minuten später eine Noradrenalininfusion (0,6 µg/kgKG/min). Daten der systemischen und hepatischen Hämodynamik und Sauerstoffversorgung wurden jeweils vor, während und nach der Gabe der vasoaktiven Substanzen erhoben. Prostacyclin führte lediglich in der Empfängergruppe A zu einer signifikanten Verbesserung der systemischen und regionalen Hämodynamik (HZV, FlowAH) und Sauerstoffversorgung (DO2, DHEPO2). Unter Noradrenalin kam es bei den Spendern zu einer deutlichen Abnahme der Leberdurchblutung, ohne jedoch das hepatische Sauerstoffangebot zu vermindern. Systemische Katecholamineffekte fehlten. In beiden Empfängergruppen ging die Noradrenalingabe mit einer signifikanten Verschlechterung der systemischen Hämodynamik (HZV, intravaskuläre Drücke) einher (Empfängergruppe B > Empfängergruppe A). Die Sauerstoffversorgung des Gesamtorganismus und der Leber blieben davon jedoch unbeeinflusst. Rückschlüsse von der gemischtvenösen auf die lebervenöse Sauerstoffsättigung ließen sich nicht ziehen. Änderungen des Herzzeitvolumens spiegelten sich nur im Falle der Empfängergruppe A im Lebergesamtfluss wider. Die gegenüber den gesunden Spendern veränderte Reaktivität der Empfänger auf die vasoaktiven Substanzen lässt sich so kurz nach der Lebertransplantation am ehesten auf ein Ungleichgewicht zwischen endogenen Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren zurückführen. So scheint die vierstündige kalte Leberischämie (geringer I/R-Schaden) zu einem dezenten Überangebot körpereigener Vasodilatatoren geführt zu haben, die zusätzliche warme Ischämie (starker I/R-Schaden) dagegen zu einer vermehrten Produktion endogener Vasokonstriktoren. Aufgrund eines Zusammenwirkens dieser endogenen Substanzen mit den von außen zugeführten Pharmaka wird es zu einer gegenseitigen Verstärkung bzw. Abschwächung ihrer jeweiligen Wirkungen gekommen sein. Ferner könnte eine nach der Transplantation noch verminderte Noradrenalin-Clearance für die verstärkte systemische Katecholaminwirkung der Empfänger mitverantwortlich gewesen sein. Unseren Untersuchungsergebnissen zufolge, hängt der Erfolg einer vasoaktiven Therapie in der akuten postoperativen Lebertransplantationsphase u.a. von der Schwere des entstandenen hepatischen I/R-Schadens ab. So kann im Falle einer Prostacyclingabe nur bei Empfängern gering ischämisch geschädigter Lebern von einer positiven Beeinflussung der systemischen und hepatischen Hämodynamik und Oxygenierung ausgegangen werden. Bei Empfängern von stärker ischämisch geschädigten Lebern sind dagegen keine nennenswerten Prostacyclineffekte zu erwarten. Noradrenalineffekte zumindest auf die systemische Hämodynamik (Abnahme des HZV, Anstieg der intravaskulären Drücke) - scheinen indessen mit der Schwere des I/R-Schadens des Transplantats zuzunehmen. Da dadurch jedoch mit keiner Beeinträchtigung der systemischen und hepatischen Oxygenierung zu rechnen ist, dürfte die Verabfolgung des Katecholamins in dieser Hinsicht unbedenklich sein.

In the present study the effects of prostacyclin and noradrenaline on systemic and hepatic haemodynamics and oxygenation immediately before and after liver transplantation were investigated. To clarify if the postoperative effects depend on type and time of hepatic ischaemia, the liver allografts were exposed to different types and lengths of ischaemia prior to transplantation. The investigation was also expected to determine if in the present transplant model alterations in hepatic venous oxygen saturation are reflected in the mixed venous oxygen saturation and if a change in systemic haemodynamics is reflected in hepatic blood flow. 24 pigs were divided at prospective random into two groups of 12 pigs each, a donor and a recipient group. Depending on type and length of hepatic ischaemia the recipients were further divided into two subgroups (n = 6, each). For recipient group A the livers underwent a 4-hour cold ischaemia before transplantation (preservation in UW-solution). In recipient group B the liver allografts were exposed to 1 hour of warm ischaemia prior to the 4-hour cold ischaemia. After the necessary instrumentation and a phase of stabilization each animal received an intravenous prostacyclin infusion (5 ng/kg/min) for 30 minutes, directly before transplantation for donors and directly after transplantation for recipients. 15 minutes later a continuous infusion of noradrenaline (0,6 µg/kg/min) was administered for 30 minutes. Data of systemic and hepatic haemodynamics and oxygenation were taken before, during and after drug administration. Only in recipients group A did Prostacyclin lead to a significant improvement in systemic and regional haemodynamics (cardiac outflow, FlowAH) and oxygenation (DO2, DHEPO2). During administration of noradrenaline, donors showed a distinct decline of liver blood flow without impairing the hepatic oxygen supply. Systemic catecholamine effects were not found in donors. In both recipient groups administering noradrenaline resulted in a significant deterioration of systemic hemondynamics (CO, intravascular pressures) (recipients group B > recipients group A). The systemic and hepatic oxygenation remained uneffected. It was not possible to draw conclusions from mixed venous to hepatic venous oxygen saturation. A change in cardiac output was reflected in hepatic blood flow only in recipients group A. The altered reactivity to vasoactive substances of the recipients compared to the healthy donors shortly after liver transplantation probably can be attributed to the imbalance between endogenous vasodilatators and vasoconstrictors. Seemingly, the 4-hour cold liver ischaemia (slight I/R injury) led to a discreet surplus of endogenous vasodilatators. The additional warm ischaemia (severe I/R injury) probably led to an increased production of endogenous vasoconstrictors. An interaction between these endogenous substances and the administered vasoactive drugs apparently led to a mutual strengthening and diminution of their particular effects respectively. Additionally, a reduced noradrenaline clearance after the transplantation could also be responsible for the increased systemic catecholamine effects in the recipients. According to the results of our study the success of vasoactive therapy in the acute postoperative phase of liver transplantation depends among other things on the severity of hepatic I/R injury. It is assumed that systemic and hepatic haemodynamics and oxygenation be positively effected by prostacyclin only in recipients of slightly damaged livers. In contrast no significant prostacyclin effects can be expected in recipients of more severely injured livers. Effects of noradrenaline seem to increase with severeness of I/R injury at least effects on systemic haemodynamics (decrease of cardiac output, increase of intravasculare pressures). However, since no impairment of systemic or hepatic oxygenation is expected, the application of norardrenaline should not be harmful in this respect.