Colitis-associated colon tumorigenesis is suppressed in transgenic mice rich in endogenous n-3 fatty acids

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is the second leading cause of cancer deaths in USA. Anti-inflammatory drugs were shown to be effective in the prevention of CRC, supporting a link between inflammation and tumorigenesis in the colon. However, due to their side effects, long-term administration of these drugs for CRC prevention is not feasible. An increased tissue content of omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA) can dampen colon inflammation in animals as well as in humans. Whether increasing colon tissue n-3 PUFA alone is effective in preventing colon tumorigenesis remains to be investigated. Here we show that endogenously increased tissue levels of n-3 PUFA in the fat-1 transgenic mouse model lower incidence and growth rate of colon tumors induced by inflammation (dextrane sodium sulfate) plus treatment with carcinogen (azoxymethane). This was accompanied by lower activity of nuclear factor kappa B (NF-{kappa}B), higher expression of transforming growth factor beta in the colons and lower expression of inducible nitric oxide synthase in the tumors of fat-1 animals. Our data provide new insight into the mechanism by which n-3 PUFA suppresses tumorigenesis through dampening of inflammation and NF-{kappa}B activity. These results support a protective role of n-3 PUFA supplementation in the prevention of CRC.

In der vorliegenden Studie haben wir in transgenen fat-1 Mäusen den Effekt von Omega-3 Fettsäuren auf die Entstehung von chemisch induzierten Kolontumoren untersucht. Zur Induktion von Tumoren benutzten wir das genotoxische Karzinogen Azoxymethan (AOM), kombiniert mit Dextran Sodium Sulfat (DSS), welches eine chronische Entzündung (Kolitis) im Kolon hervorruft. Die transgenen fat-1 Mäuse exprimieren eine Konvertase, welche Omega-6 in Omega-3 Fettsäuren umwandeln kann. Dadurch findet sich in diesen Mäusen ein endogen erhöhter Omega-3 Fettsäuregehalt. Unsere Hypothese war, dass die erhöhten Omega-3 Fettsäuren in diesem transgenen Tiermodell die Entstehung von Kolontumoren durch eine Hemmung der entzündlichen Gewebsreaktion vermindern. Im Kolongewebe der transgenen fat-1 Mäuse konnten wir (verglichen mit Mäusen vom Wildtyp) niedrigere Spiegel von Omega-6 Fettsäuren messen. Zusätzlich haben wir signifikant höhere Spiegel der Omega-3 Fettsäuren DPA, DHA und EPA in den Fettsäureprofilen der fat-1 Mäuse nachweisen können. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass sich ein endogen erhöhter Gehalt an Omega-3 Fettsäuren protektiv auf die durch AOM und DSS induzierte Entzündung und Tumorgenese im Kolon auswirkt. Die Hemmung der Tumorgenese wurde belegt durch eine niedrigere Tumorinzidenz in fat-1 Mäusen sowie durch eine geringere Größe der entstandenen Kolontumoren. Im distalen Kolon zeigte die histopathologische Untersuchung am Ende der Versuche zudem einen geringeren Schweregrad der chronischen Kolitis in den fat-1 Mäusen. Dieses Ergebnis bestätigte frühere Versuche mit chemisch induzierter akuter Kolitis im fat-1 Mausmodell. Auf molekularer Ebene zeigten sich eine erniedrigte Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB, sowie signifikant niedrigere mRNA Expressionen von iNOS in den Tumoren und von TGF-β im Kolongewebe der fat-1 Mäuse (verglichen mit den Mäusen vom Wildtyp). Wir vermuten, dass der protektive Effekt der Omega-3 Fettsäuren möglicherweise durch die Modulation dieser zentralen Mediatoren von Entzündung und Proliferation bewirkt wird. Eine kürzlich publizierte Studie von Jia et al. mit gleichem experimentellem Aufbau konnte unsere Ergebnisse abgeschwächter Entzündung und Tumorgenese in fat-1 Mäusen reproduzieren263. Unsere Studie bietet eine gute Basis zur Erforschung weiterer molekularer Zusammenhänge sowie des ursächlichen Metabolismus von Omega-3 Fettsäuren im Zusammenhang mit chronischer Entzündung und Kolonkarzinom. Zusätzliche Studien sind nun notwendig, um die Beziehungen und Einflüsse von Omega-3 Lipidmediatoren (Resolvine, Protektine) auf die Karzinogenese aufzudecken. Bisherige Versuche der Prävention des Kolonkarzinoms, v.a. durch entzündungshemmende selektive Cox-2 Inhibitoren, zeigten erhebliche Nebenwirkungen mit erhöhtem Risiko kardiovaskulärer Ereignisse im Langzeitversuch. Omega-3 Fettsäuren sind seit jeher essentieller Bestandteil der menschlichen Nahrung. In diesem Kontext könnte die Ergänzung mit Omega-3 Fettsäuren bzw. die generelle Empfehlung zur Erhöhung des Omega-3 / Omega-6 Ratio in der Ernährung eine effektive und sichere Alternative mit dem Ziel der Prävention der Kolontumorigenese darstellen.