dc.contributor.author
Bergmann, Martin W.
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:28:56Z
dc.date.available
2005-11-05T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6120
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-10319
dc.description
Titelblatt, Inhaltsverzeichnis, Curriculum vitae
I. Einleitung
II. Eigene Originalarbeiten
A. Spezifische Transkriptionsfaktoren bei entzündlichen Lungenerkrankungen
1\. Signaltransduktionswege der Zytokin-induzierten NF-κB Aktivierung
2\. Inhibition der GM-CSF Freisetzung durch Glukokortikoide
B. Spezifische Transkriptionsfaktoren bei Herzinsuffizienz
1\. NF-κB als Überlebensfaktor bei der TNF-α induzierten Apoptose von
Kardiomyozyten
2\. Statine als Überlebensfaktoren bei der Apoptose von Kardiomyozyten
3\. Signalpfade der Hypertrophie von Kardiomyozyten nach
Hypoxie/Reoxygenierung
III. Diskussion
IV. Zusammenfassung
V. Terminologie
VI. Abkürzungsverzeichnis
VII. Danksagung
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Die hier vorgestellten molekularen Arbeiten lassen sich vor dem klinischen
Hintergrund des Asthma bronchiale und der Herzinsuffizienz unter zwei
Leitgedanken subsumieren: 1) Pathophysiologisch bedeutsame
Signaltransduktionswege münden in die Aktivierung spezifischer
Transkriptionsfaktoren, deren pharmakologische Inhibition eine neue
therapeutische Option darstellen könnte. 2) Die Untersuchung der molekularen
Wirkmechanismen etablierter pharmakologischer Therapieansätze im Hinblick auf
die beeinflussten Transkriptionsfaktoren kann dazu beitragen, bisher
unberücksichtigte klinische Effekte zu identifizieren. Das Asthma bronchiale
ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Bronchialepithels. Der
Transkriptionsfaktor NF-kB steuert die Aktivierung einer Vielzahl von pro-
inflammatorischen Zytokinen, Wachstumsfaktoren und Adhäsionsmolekülen. Die
Untersuchung der NF-kB Aktivierungswege identifizierte die Faktoren PC-PLC,
PKC und MAPK p38 als entscheidende Signalmoleküle, die die NF-kB abhängige
Transkription steuern. Der durch eine NF-kB Bindungsstelle in seinem Promotor
regulierte Wachstumsfaktor GM-CSF wurde im folgenden verwendet, um den
Mechanismus der hochpotenten anti-inflammatorischen Wirkung von
Glukokortikoiden auf molekularer Ebene zu klären. Es konnte kein Effekt von
Dexamethason auf die NF-kB Aktivierung in T-Zellen gefunden werden. Der
klinisch manifesten Herzinsuffizienz geht auf molekularer Ebene häufig ein
einheitlicher Kompensationsmechanismus voraus: die gemeinsame Endstrecke einer
chronischen Druck- oder Volumenbelastung sowie einer ischämischen
Herzerkrankung ist die myokardiale Hypertrophie. Die Vermehrung der
kontraktilen Elemente einer einzelnen Herzmuskelzelle kann jedoch nur
vorübergehend das Defizit an Herzmuskelkraft ausgleichen. Parallel kommt es
zum apoptotischen Untergang von Herzmuskelzellen. Eigene Arbeiten zeigen, dass
die Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB nach TNF-a Stimulation ein
Überlebenssignal darstellt. Die Inkubation von Kardiomyozyten mit Statinen,
einer Medikamentenklasse zur Sekundärprophylaxe arteriosklerotischer
Gefäßveränderungen, verminderte die durch Hypoxie induzierte Apoptose von
Herzmuskelzellen in vitro. Eine vorübergehende Hypoxie, gefolgt von einer
Phase der Reoxygenierung, induzierte direkt die Hypertrophie von
Kardiomyozyten. Dieser Effekt war mit der Freisetzung von Sauerstoffradikalen
(ROS) verknüpft. Die CREB-Aktivierung über diesen Signalpfad ist essentiell
für die Hypoxie-induzierte Hypertrophie in diesem Modell. Die vorgelegten
Daten fügen die Transkriptionsfaktoren NF-kB, CREB und b-catenin in die
Modelle der Signaltransduktionswege bei Apoptose und Hypertrophie von
Kardiomyozyten ein. Die mögliche klinische Relevanz muss in weiteren
genetischen Untersuchungen bzw. klinischen Studien geklärt werden.
de
dc.description.abstract
The work presented below was performed on the clinical background of chronic
asthma and heart failure. The different projects were based on two ideas, how
molecular medicine may generate new concepts concerning treatment of these
common diseases: ÿ Signaling pathways important for disease progression are
integrated by specific transcription factors, whose pharmaceutical inhibition
may prove to be a new treatment option. ÿ The investigation of known
pharmaceutical principles concerning effects on transcription factor
activation can identify new indications and molecular mechanisms. Asthma is a
chronic inflammatory disease of the bronchial wall. The transcription factor
NF-kB drives the expression of numerous cytokines, growth factors and adhesion
molecules important for disease progression. The studies identified the
factors PC-PLC, PKC and MAPK p38 as important for NF-kB activation
specifically at the transactivating level. Inhibition of these factors had no
effect on DNA binding, which is mainly regulated by IkBa degradation. Further
studies utilizing the GM-CSF promoter as a model for NF-kB dependent
transcription studied the molecular mechanism of the inhibitory effects of
glucocorticoids on inflammatory cytokine release. Surprisingly, no effect of
dexamethasone on GM-CSF promoter activity was found. Instead, post-
transcriptional processing was affected resulting in significantly reduced GM-
CSF levels released from isolated, primary T-cells and primary blood
mononuclear cells after stimulation. Chronic heart failure is commonly
preceded by a uniform stress response of the heart, namely cardiomyocyte
hypertrophy. While this compensatory response to chronic pressure overload or
ischemic cardiac disease is of benefit on the short term, hypertrophied
cardiomyocyte are more susceptible to apoptosis and generally precede the
development of heart failure. The studies showed that the transcription factor
NF-kB is a survival factor for cardiomyocytes after TNFa stimulation.
Furthermore, treatment of cardiomyocytes with statins (a commonly used
cholesterol lowering drug class) was able to inhibit cardiomyocyte apoptosis
induced by hypoxia/ reoxygenation. This effect was associated with
stabilization of the transcription factor b-catenin. Interestingly,
hypoxia/reoxygenation also induced hypertrophy of isolated cardiomyocytes in
vitro. This effect involved activation of reactive oxygen species coupled to
Gi receptor activation. Downstream of these events, activation of the
PI3-kinase/AKT/GSK3b signaling cascade was essential upstream of the
transcription factor CREB. CREB activity was necessary for
hypoxia/reoxygenation induced hypertrophy. In summary, the data show
involvement of transcription factor NF-kB, CREB and b-catenin in adult heart
remodeling involving apoptosis and hypertrophy of cardiomyocytes. The clinical
significance of these findings must be evaluated in further studies involving
mouse models.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
transcription factor
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Transkriptionsfaktoren als pharmakologische Zielproteine bei Inflammation und
kardialem Remodeling
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rainer Dietz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. von Harsdorf, Prof. Köttgen, Prof. Luft, Pro
dc.date.accepted
2004-10-29
dc.date.embargoEnd
2005-11-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-2005002952
dc.title.translated
Transcription factors as pharmacologic targets in chronic inflammation and
cardial remodeling
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000001826
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2005/295/
refubium.mycore.derivateId
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open access