Charakterisierung der funktionellen Rolle von Wnt5a in Keratinozyten bei der Psoriasis vulgaris

Abstract

Psoriasis vulgaris ist eine komplexe, entzündliche Hauterkrankung, die sowohl durch veränderte Differenzierung und Proliferation von Keratinozyten, als auch durch Aktivierung von Immunzellen gekennzeichnet ist. Obwohl verschiedene Regionen im menschlichen Genom mit der Krankheit assoziiert werden, müssen die genauen genetischen Variationen, die zur Psoriasisentstehung führen, noch identifiziert werden. Neben genetischer Prädisposition fördern bestimmte Umweltfaktoren das Auftreten psoriatischer Plaques. Außer den bekannten Triggerfaktoren wie Stress, viralen Infekten oder Lithium scheinen auch das Signalmolekül Wnt5a und Interferonalpha eine wichtige Rolle zu spielen. Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse konnten die bereits bekannte Überexpression von Wnt5a in psoriatischer Haut bestätigen. Das Signalmolekül wurde in der Basalzellschicht der Epidermis von Psoriasispatienten lokalisiert. Die Hochregulation von Wnt5a in Keratinozyten steigerte deren Sensitivität gegenüber Interferon-alpha, außerdem induzierte Wnt5a Interferon-abhängige Zielgene wie IFI27 und IFI78. Ein Synergismus zwischen Wnt5a- und Interferon- alpha- Signaltransduktion ließ sich am Beispiel von APP und Nedd8 nachweisen. APP ist durch seine Wirkung über sAPP-alpha als bedeutender epidermaler Wachstumsfaktor besonders hinsichtlich neuer Therapieansätze bei der Psoriasis interessant. Die beschriebenen Beobachtungen und Zusammenhänge verdeutlichen, welch bedeutende funktionelle Rolle das Signalmolekül Wnt5a bei der Psoriasis vulgaris spielt.

Psoriasis vulgaris is a complex inflammatory skin disorder involving both altered differentiation and proliferation in keratinocytes, as well as activation of immune cells. Although several genomic regions have been shown to be associated with the disease, the precise genetic variations regulating susceptibility to psoriasis have yet to be defined. Besides genetic susceptibility, environmental triggers drive disease flares. Well known factors are stress response, viral infections or lithium. Beyond these, the differentiation factor Wnt5a and interferon-alpha seem to play a prominent role during psoriasis pathogenesis. The following results show an overexpression of Wnt5a in psoriatic skin and its localisation in the basal cell layer of the epidermis. The upregulation of Wnt5a in keratinocytes increased their sensitivity against interferon-alpha. Furthermore Wnt5a induced interferon target genes like IFI27 and IFI78. A synergism between Wnt5a and interferon-alpha signal transduction was shown for APP and Nedd8. APP signalling through sAPP-alpha which is an important epidermal growth factor, is especially interesting in terms of new therapy approaches in psoriasis. The activation of a Wnt-interferon signalling network occurs uniformally in psoriasis and appears to be a converging point downstream of distinct genetic susceptibility subgroups.